NLR、IL-6聯合腎臟阻力指數對膿毒性休克患者早期急性腎損傷的研究

林貞杰，姜波，何建花

1.深圳市龍崗區第三人民醫院急診科，廣東深圳 518000；2.深圳市龍崗區第三人民醫院重癥醫學科，廣東深圳 518000

膿毒性休克既是臨床常見的危重癥，也是待攻克的世界性醫療難題，如果能在發病1 h內予以治療，患者的病死率將在20%以下，如果在發病6 h以后才予以治療，病死率可能超過70%[1]。同時，有研究發現，一旦膿毒性休克患者發生急性腎損傷（acute kidney injury, AKI），其存活率可能低于70%[2]。因此，早發現、早預防、早治療對挽救膿毒性休克合并AKI患者的生命具有重要的意義。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ra‐tio, NLR）已被證實不僅與膿毒性患者有關，與AKI的發生也同樣具有相關性[3-4]。而腎動脈阻力指數（renal artery resistance index, RRI）則可以診斷感染性疾病患者是否發生AKI[5]。另外，鑒于炎癥因子在膿毒性休克患者并發AKI中的關鍵作用，本研究回顧性分析2021年4月—2022年8月深圳市龍崗區第三人民醫院重癥醫學科96例膿毒性休克患者的病歷資料，探究NLR、白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、RRI對膿毒性休克患者發生AKI的診斷價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院重癥醫學科收治的96例膿毒性休克患者的病歷資料。根據2020年國際改善全球腎臟病預后組織發表的最新AKI相關指南[6]將患者分為AKI組（n=52）和非AKI組（n=44）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）符合2019年中國中西醫結合學會急救醫學專業委員會組織編寫的《膿毒性休克中西醫結合診治專家共識》[7]中關于膿毒性休克的診斷標準，即：①7 d內血清肌酐水平增幅≥50%，或48 h內血清肌酐增加≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L），或少尿；②液體復蘇后仍存在持續低血壓；③血乳酸水平超過2 mmol/L。（2）年齡>18歲。（3）膿毒性休克發病時間不超過6 h，且無轉院意向。（4）入院前未合并慢性腎臟疾病。

排除標準：①腎實質損傷或腎功能衰竭或腎動脈狹窄；②持續心律不齊；③腹腔高壓；④妊娠期患；⑤入院后存活時間不足12 h。

1.3 方法

收集患者一般資料，包括年齡、性別、序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）、急性生理與慢性健康評估Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ, APACHEⅡ）評分、平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）、C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）、RRI、IL-6、NLR、ICU住院時間。

RRI測量：于患者確定入科的3 h內，由專業超聲醫生借助荷蘭皇家飛利浦公司生產的飛利浦CX50彩色多普勒超聲診斷儀對患者行床旁超聲檢查，探頭型號為C5-1，頻率為2~5 MHz。常規測量3次患者右腎葉間動脈或弓狀動脈測收縮期峰速、舒張末期血流速，計算RRI，取平均值為終值。RRI=［收縮期峰速（cm/s）-舒張末期血流速（cm/s）］/收縮期峰速（cm/s）。

IL-6、NLR指標檢測：于患者入院后的空腹狀態下，采集5 mL空腹肘部靜脈血，其中3 mL于8 000 r/min離心10 min，并于室溫靜置30 min，取上清液于另一潔凈離心管備用，采用化學發光法檢測血清中IL-6水平。剩余2 mL于采集后4 h內采用日本光電工業株式會社生產的MEK-6400C系列全自動血細胞分析儀檢測中性粒細胞數和淋巴細胞數，計算NLR值，NLR=中性粒細胞數/淋巴細胞數。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件分析處理數據。正態分布的計量資料以（±s）表示，非正態分布的數據以中位數和四分位數間距［M(P25，P75)］表示，分別進行t檢驗、Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用例（n）和率表示，行χ2檢驗。應用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）評價NLR、IL-6、RRI對膿毒癥休克患者發生AKI的預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料對比

96例膿毒性休克患者中有52例發生AKI，發生率為54.17%。與非AKI組比較，AKI組患者IL-6水平更高、NLR及RRI值更大，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者年齡、性別、SOFA、APACHEⅡ評分、MAP、CRP、ICU住院時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 AKI組和非AKI組膿毒癥休克患者一般資料對比

2.2 ROC曲線分析NLR、IL-6、RRI對膿毒性休克患者發生AKI的診斷價值

NLR≥21.917、IL-6≥22.500 pg/mL、RRI≥0.724可診斷膿毒性休克患者發生AKI，其ROC的曲線下的面積（area under the curve, AUC）分別為0.775、0.725、0.821。NLR、IL-6、RRI三者聯合的診斷價值大于單一指標，其ROC的AUC為0.939，敏感度為82.70%，特異性為97.70%。見表2、圖1。

圖1 NLR、IL-6、RRI及三者聯合診斷膿毒性休克患者AKI發生的ROC曲線

表2 ROC曲線分析NLR、IL-6、RRI對膿毒性休克患者發生AKI的診斷價值

3 討論

重癥醫學科患者常見的并發癥之一即為膿毒癥所致的AKI，其無論是發生率還是病死率均占據較大的比例。關于膿毒性休克患者并發AKI的機制，最早認為是腎臟血流灌注不足，但隨著研究的深入，即使膿毒性休克患者并發AKI，其血流灌注也可能是正常的[8]。隨后，通過病理研究發現，炎性反應導致的腎臟局部供血不足才是膿毒性休克患者并發AKI的主要原因[9]。因而，本研究主要觀察的NLR、IL-6、RRI均與膿毒性休克患者并發AKI機制有關。

NLR是由Zahorec R于2001年首次提出，其發現隨著外科手術患者術后膿毒癥病情的惡化，NLR值也不斷地變大。故而，NLR可能是早期監測膿毒癥及膿毒癥休克患者并發AKI的關鍵指標。而且，現有研究認為，NLR與膿毒癥患者28 d病死率、生存率及AKI密切相關[10-11]。本研究發現，并發AKI的膿毒性休克患者體內的NLR值顯著高于未發生AKI患者[（26.50±4.82） vs（21.94±3.10）]（P<0.001）。這提示NLR是膿毒性休克患者并發AKI的危險因素。本研究結果與陳晨等[12]研究結果類似，該學者研究發現入院時合并AKI的膿毒癥患者體內的NLR明顯高于未合并AKI患者[（17.42±5.46） vs（9.63±4.68）]（P<0.05）。本研究所得數值與陳晨等數據存在較大的差異性，可能是因為本研究樣本量較少，而且增加了“休克”這一特定的癥狀。而分析本研究產生該結果的原因在于，膿毒性休克會誘發全身細胞趨化因子反應，并表現為淋巴細胞、中性粒細胞計數的改變。其中，淋巴細胞作為體內炎癥反應的調節因子，在免疫系統被廣泛激活時，功能受限，會出現大量死亡[13]。同時，而中性粒細胞作為免疫反應中的主要細胞，一旦機體受到感染，會迅速增加原有數量，導致其原有的免疫作用失控，誘發器官功能異常，嚴重時會危及生命[14]。即使中心粒細胞與淋巴細胞發生輕微的改變，NLR值也會發生較為明顯的變化。因而，NLR作為一種炎癥因子，與膿毒癥休克患者AKI早期的發展有著深遠的關聯。

IL-6作為一種二級促炎介質，有研究認為，IL-6水平與膿毒性休克病情嚴重程度呈正相關[15]。本研究結果顯示，并發AKI的膿毒性休克患者體內IL-6水平顯著高于未發生AKI患者[（27.50±8.19）pg/mL vs（21.14±6.36）pg/mL]（P<0.001）。這提示IL-6是膿毒性休克患者并發AKI的危險因素。本研究結果與楊宏偉等[16]研究結果類似，該學者發現膿毒癥合并AKI患者體內的血IL-6水平明顯高于不合并AKI的患者[（163.04±23.60）mg/mL vs（117.38±12.94）mg/mL]（P<0.05）。本研究所得數據之所以略低于楊宏偉等研究結果，是因為膿毒癥休克相較于膿毒癥患者，感染反應失調更嚴重，體內炎癥水平本就更高。而分析本研究產生該結果的原因在于，膿毒性休克患者并發AKI的早期，會釋放出大量的內源性炎性介質，導致機體清除IL-6速度降低，體內積聚大量未被清除的IL-6。若其水平急劇升高，則說明機體固有炎性反應失衡，如果在此基礎上持續保持升高趨勢，炎性反應將失控，并誘發膿毒性休克或多器官功能障礙，嚴重時導致患者死亡[17]。因此，可將IL-6作為膿毒性休克患者并發AKI的早期評估指標。

RRI主要測量的是腎臟局部血管血流變化，有研究證實，RRI對術后膿毒癥休克患者發生持續性AKI的預測價值[18]。本研究結果顯示，并發AKI的膿毒性休克患者體內的RRI值顯著高于未發生AKI的患者[（0.80±0.13） vs（0.66±0.05）]（P<0.001）。這提示RRI是膿毒性休克患者并發AKI的危險因素。本研究結果與周文杰等[19]研究結果類似，該學者研究發現與非AKI組膿毒癥患者比較，AKI組患者RRI顯著升高[（0.74±0.03）vs（0.72±0.02）]（P<0.001）。分析本研究產生該結果的原因在于，膿毒癥休克并發AKI的機制雖然被證實主要原因是炎癥，但與腎臟低血流灌注依舊存在某種關系，而RRI與收縮期峰流速、舒張期最低流速密切相關，當血流量不足或流速下降時，RRI將顯著上升。因此，RRI也可成為膿毒性休克患者并發AKI的又一個早期評估指標。

基于上述結果，本研究將NLR、ILK-6、RRI 3個指標對膿毒性休克患者并發AKI的診斷價值進行分析，結果顯示，三者單獨診斷的效能均低于聯合診斷效能。分析其原因在于，NLR診斷的敏感度雖然很高，但是特異性很差；IL-6敏感度和特異性均不高。而且，NLR、IL-6單獨預測的AUC均小于0.8，實際診斷效能不高。RRI雖然相較于NLR、IL-6而言診斷效能更高，但是，其敏感度較差，而且在進行實際操作時，其結果可能會受年齡、腎血管順應性、脈壓差等因素的影響[20]。NLR、ILK-6、RRI三者聯合后，敏感度、特異性、AUC均顯著提升，可能是因為隨著監測指標的全面化，部分干擾性因素被精準排除。

綜上所述，NLR、IL-6、RRI可聯合作為膿毒性休克患者并發AKI的早期診斷指標。但是，本研究不足之處在于樣本量較小，而且未考慮患者出現膿毒性休克以前是否接受過干預，不能保證生理指標的絕對初始性。