慢性腎功能衰竭患者連續性血液透析治療后2年內死亡的危險因素及列線圖預測模型的構建

周亮亮 張鳳芹

(山西省晉城市人民醫院腎內科,山西省晉城市 048000)

隨著全球人口老齡化的加劇,高血壓腎病、糖尿病腎病等慢性腎臟疾病的發病率呈逐年上升趨勢,嚴重威脅人們的生存質量[1]。由于慢性腎臟疾病的臨床表現較為隱匿,大多數患者就診時腎功能已受到嚴重損害,出現腎功能衰竭[2]。慢性腎功能衰竭是由于腎小球腎炎等各種原因導致的慢性、進行性腎實質損害,患者若未得到及時有效的治療,隨著腎實質不可逆性損害的加重,可出現腎臟萎縮,并逐漸發展為終末期腎功能衰竭[3]。腎臟替代療法是治療慢性腎功能衰竭的主要方法,包括腎臟移植、血液透析和腹膜透析,其中腎臟移植的療效較好,但由于腎源缺乏而應用受限[4]。因此,目前臨床上主要通過血液透析治療慢性腎功能衰竭患者,該方法具有較高的血流動力學耐受性,能夠替代部分腎臟的功能,例如清除血液中的代謝廢物和毒素、維持酸堿、水、電解質平衡等,可以有效改善慢性腎功能衰竭患者的臨床癥狀,延長患者的存活時間[5]。但經血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者的遠期預后仍較差,病死率較高[6]。因此,探討慢性腎功能衰竭患者不良遠期預后的影響因素,制訂合理的防治策略,對提高患者的生存率具有重要意義。本研究探討連續性血液透析治療慢性腎功能衰竭的臨床效果,分析患者行連續性血液透析治療后2年內死亡的影響因素,為臨床治療該類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2020年1月在我院行連續性血液透析治療的118例慢性腎功能衰竭患者(觀察組)的臨床資料,以及同期在我院行間歇性血液透析治療的49例慢性腎功能衰竭患者(對照組)的臨床資料。納入標準:(1)符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[7]中關于慢性腎功能衰竭的診斷標準,并結合臨床表現、影像學檢查、實驗室檢查確診;(2)免疫系統、血液系統功能正常;(3)依從性良好,臨床資料完整。排除標準:(1)合并自身免疫性疾病的患者;(2)合并嚴重感染性疾病的患者;(3)合并嚴重心、肝、肺疾病的患者;(4)入院前已接受過透析、血液灌流或腎移植治療的患者;(5)合并顱內出血的患者;(6)妊娠期婦女。觀察組中男性66例、女性52例,年齡35～70(53.46±6.73)歲,病程1～16(6.89±2.13)年;對照組中男性26例、女性23例,年齡36～69(52.64±6.58)歲,病程1～16(6.43±2.01)年。兩組患者的性別、年齡、病程比較,差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:對照組患者接受間歇性血液透析治療,使用HF 1200型血液濾過器(MEDIVATORS Inc.),血流速度控制在250～350 mL/min,隔日透析1次,每次4～5 h。觀察組患者接受連續性血液透析治療,使用Prismaflex型連續性血液凈化裝置(GAMBRO Inc.),用肝素預沖管路,使用HF 1200型血液濾過器(MEDIVATORS Inc.),選定連續性靜脈-靜脈血液濾過模式,血流速度控制在180～220 mL/min,采用前置換方式,置換液速率調節為4～6次/h,每日透析1次,每次8～14 h。在治療期間常規給予兩組患者低分子肝素抗凝治療,嚴密監測兩組患者的生命體征、腎功能指標、凝血時間及血電解質水平。

1.2.2 一般資料的收集:通過查詢電子病歷收集兩組患者的一般資料,包括年齡、性別、體質指數、病程、吸煙史(每天至少吸1支煙,連續或累積吸煙6個月以上者)、酗酒史(飲酒持續>5年,飲酒量折合乙醇量≥80 g/d),以及合并糖尿病、高血壓、痛風、慢性肺病(肺結核、慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺間質性纖維化)及心血管疾病(冠心病、心絞痛、肺源性心臟病)的情況。

1.2.3 觀察指標:于入院后次日清晨,采集兩組患者空腹靜脈血5 mL。取部分血液樣本,采用全自動生化分析儀(TOSHIBA公司)檢測外周血中性粒細胞計數、淋巴細胞計數,計算中性粒細胞計數/淋巴細胞計數值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。取剩余血液樣本,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,采用TBA-FX8全自動生化分析儀(TOSHIBA公司)檢測血清超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、HbA1c水平;采用溴甲酚綠法檢測血清總蛋白、白蛋白水平,計算白蛋白/球蛋白值(albumin to globulin ratio,AGR),AGR=血清白蛋白水平/(血清總蛋白水平-血清白蛋白水平);采用尿素酶-谷氨酸脫氫酶法檢測血尿素氮水平;采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐水平;采用AU5400全自動生化儀(Beckman Coulter公司)檢測血清總膽固醇、三酰甘油水平;采用Varioskan LUX多功能酶標儀(Thermo Fisher Scientific 公司)及酶聯免疫吸附試驗雙抗夾心法檢測血清白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)水平。采集患者治療前24 h的尿液樣本(上午7點至次日上午7點),采用免疫透射比濁法檢測患者24 h尿蛋白含量。計算估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),eGFR=a×(血肌酐水平/b)c×0.993年齡,其中,男性和女性的a值分別為144和141,b值分別為0.7和0.9,當血肌酐水平≤61.88 μmol/L時,男性和女性的c值分別為-0.329和-0.411,當血肌酐水平>61.88 μmol/L時,男性和女性的c值均為-1.209。

治療3個月后,分別采集兩組患者空腹靜脈血5 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,采用上述方法檢測血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平。

1.3 隨訪 通過門診或電話的方式對患者進行隨訪,每3個月隨訪1次,隨訪時間為2年,隨訪截止時間為2022年1月20日,記錄167例慢性腎功能衰竭患者的生存情況,計算2年生存率。根據生存情況將觀察組患者分為存活組和死亡組。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內比較采用配對樣本t檢驗;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,采用log-rank檢驗比較生存曲線之間的差異;采用多因素Logistic回歸模型分析接受連續性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者遠期預后的影響因素。采用R 3.3.2軟件和rms軟件包構建預測患者遠期預后的列線圖預測模型;將慢性腎功能衰竭患者連續性血液透析治療后2年內死亡的預測概率從小到大排序,按照五分位分為5組,并根據觀測概率繪制概率校準圖,通過Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗分析觀測值與模型預測值的關系,以評估模型預測的準確性;繪制臨床決策曲線,評價模型預測的有效性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后兩組患者腎功能指標及血清炎癥因子水平的比較 治療前,兩組患者的血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平比較,差異均無統計學意義(均P>0.05);治療后,兩組患者的血尿素氮、血肌酐水平,以及血清IL-6、TNF-α水平均較治療前降低,且觀察組上述指標水平均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患者腎功能指標及血清炎癥因子水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者遠期預后的比較 末次隨訪時,對照組患者存活26例,死亡23例,觀察組患者存活82例,死亡36例。觀察組的2年生存率為69.49%,高于對照組的53.06%(χ2=4.091,P=0.043)。見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖

2.3 接受連續性血液透析治療的慢性腎衰竭患者遠期預后影響因素的單因素分析 根據觀察組患者接受連續性血液透析治療后2年的生存情況,將其分為存活組(n=82)和死亡組(n=36)。兩組患者入院時的年齡、NLR、AGR、合并糖尿病比例、合并心血管疾病比例,以及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、FGF23水平比較,差異均有統計學意義(均P<0.05),而兩組間其他一般資料及血液生化指標差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 單因素分析結果

2.4 接受連續性血液透析治療的慢性腎衰竭患者遠期預后影響因素的多因素分析 將2.3中差異具有統計學意義的指標作為自變量,將患者的生存情況(存活=0,死亡=1)作為因變量,納入多因素Logistic回歸模型進行分析,自變量賦值情況見表3。結果顯示,年齡>60歲、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L、AGR<1.10、血清FGF23水平>79.31 ng/L及合并心血管疾病均是接受連續性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者2年內死亡的獨立危險因素(均P<0.05)。見表4。

表3 自變量賦值表

表4 多因素Logistic回歸分析結果

2.5 列線圖預測模型的構建 利用2.4中具有統計學意義的因素構建列線圖預測模型,結果顯示,年齡>60歲、合并心血管疾病、AGR<1.10、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清FGF23水平>79.31 ng/L、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L的評分分別為20.64分、26.42分、32.83分、25.78分、38.46分、35.65分、18.26分、29.06分,各危險因素的評分之和為227.10分,對應的預測死亡概率為29.82%。見圖3。

圖3 列線圖預測模型圖

2.6 列線圖預測模型的評價 將列線圖預測模型預測患者接受連續性血液透析治療后2年內的死亡概率分為5組,其預測概率分別為5.14%、11.36%、25.84%、37.85%和51.19%,對應的觀測概率分別為5.67%、11.93%、25.12%、37.06%和51.96%,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示χ2=3.215、P=0.223,提示模型具有較高的準確性,見圖4A。列線圖預測模型的閾值概率區間為0.01～0.95時,凈獲益率>0,提示模型具有較高的有效性,見圖4B。

圖4 列線圖預測模型預測效能的評價圖

3 討 論

慢性腎功能衰竭患者由于腎實質受到不可逆轉的損害,其腎臟不能維持酸堿、水、電解質及代謝平衡,臨床表現為代謝紊亂、氮質血癥等[8]。若慢性腎功能衰竭患者長期得不到及時有效的治療,體內代謝廢物長期累積將導致病情加重,嚴重威脅患者的生命。連續性腎臟替代療法不僅能夠迅速清除慢性腎衰竭患者體內的代謝廢物及有害物質,減輕患者血漿滲透壓的異常改變,維持患者血流動力學的相對穩定,還能夠排出患者體內過多的液體,減輕腎間質水腫,從而改善患者的臨床癥狀及腎臟功能[9]。此外,連續性腎臟替代療法還能夠通過靜脈給藥的方式對慢性腎衰竭患者進行營養支持,有利于患者康復[10]。本研究結果顯示,采用連續性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平的改善情況優于采用間歇性血液透析治療的患者,與高芳等[11]的研究結果一致。原因可能是連續性血液透析能夠充分清除慢性腎功能衰竭患者體內的溶質和毒素,減輕體內大量累積的代謝廢物對組織、器官及細胞的損害;連續性血液透析時的血流速度較緩慢,可以避免血流不穩及低血壓導致的臟器組織缺血-再灌注損傷,有利于腎功能的恢復[12]。

但目前并沒有大量的臨床證據證實連續腎臟替代療法能夠明顯改善慢性腎功能衰竭患者的預后,患者的病死率仍較高。因此,本研究探討經連續性血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者遠期預后的影響因素,為臨床制訂治療方案及預防措施提供參考。陳昕等[13]發現,年齡>60歲及血清C反應蛋白、IL-6、TNF-α水平升高是導致慢性腎功能衰竭患者血液透析治療1年后死亡的獨立危險因素。本研究結果顯示,年齡>60歲、合并心血管疾病、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L是慢性腎功能衰竭患者連續性血液透析治療后2年內死亡的獨立危險因素(均P<0.05),與上述研究結果相似。高齡患者常合并心血管疾病、糖尿病等基礎疾病,因此患者年齡越大,其治療后的死亡風險越高。血液透析患者普遍存在礦物質代謝異常,這會增加合并心血管疾病患者的死亡風險[14]。研究表明,采用血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者的預后不良與微炎癥狀態密切相關[15]。hs-CRP是反映機體微炎癥狀態的客觀敏感指標,血清hs-CRP水平受IL-6、TNF-α等因子的調控,當其水平升高時,可促使機體產生大量的細胞因子,導致患者白蛋白水平下降,加重營養不良狀態,增加患者的死亡風險[16]。IL-6是一種多功能細胞因子,可參與機體免疫和炎癥反應的調節,其高表達提示機體免疫功能被破壞,機體內環境穩態失衡及抵抗力下降,可導致一系列并發癥的發生,增加死亡風險[17]。TNF-α是機體炎癥和免疫應答的重要調節因子,TNF-α水平升高會導致炎癥反應和系膜細胞增殖,進而導致慢性腎功能衰竭患者的腎功能進一步損害,增加死亡風險。

楊雄等[18]發現,AGR降低、合并糖尿病是導致慢性腎臟病患者死亡的獨立危險因素。李琳等[19]發現,NLR、血清FGF23水平升高及合并心血管疾病與行維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者的不良預后有關。本研究結果顯示,AGR<1.10、NLR>3.24、血清FGF23水平>79.31 ng/L是慢性腎功能衰竭患者連續性血液透析治療后2年內死亡的獨立危險因素(P<0.05)。FGF23是一種多肽類激素,由骨細胞分泌,具有抑制25-羥維生素D3及增加尿磷排泄的作用,而低水平的25-羥維生素D3及高磷血癥與心血管疾病的發生和發展密切相關,因此,FGF23水平升高會增加患者的死亡風險[20]。白蛋白是反映機體營養狀態的重要指標,球蛋白能夠反映機體的炎癥反應狀態,因此,AGR降低提示患者機體出現營養不良和炎癥反應,可增加患者死亡風險[21]。NLR為中性粒細胞和淋巴細胞的比值,NLR過高提示機體淋巴細胞中具有免疫活性的免疫細胞數量減少且功能降低,最終增加患者死亡的風險。但本研究中,慢性腎功能衰竭患者行連續性血液透析治療后2年內死亡風險與合并糖尿病無明顯相關性(P>0.05),與楊雄等[18]的研究結果存在差異,可能與本研究的樣本量較小有關。本研究進一步構建預測慢性腎功能衰竭患者連續性血液透析治療后2年內死亡的列線圖預測模型,校準圖和臨床決策曲線顯示,該模型具有較高的準確性和有效性,臨床應用價值較高。

綜上所述,相比于間歇性血液透析治療,連續性血液透析治療能夠更有效地改善慢性腎功能衰竭患者的腎功能指標和炎癥因子水平,提高患者治療后2年內生存率。年齡>60歲、AGR<1.10、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清FGF23水平>79.31 ng/L、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L及合并心血管疾病均是慢性腎功能衰竭患者行連續性血液透析治療后2年內死亡的獨立危險因素。臨床上對于存在上述危險因素的患者,在行連續性血液透析治療前應采取相應的治療措施以減輕上述危險因素造成的不良影響,治療過程中應給予高度關注,治療后應進行密切隨訪,制訂合理的預防措施,以改善患者預后。