針灸治療坐骨神經痛的作用機制的研究進展▲

羅茂權 楊麗梅 宋星慧

(柳州市工人醫院1 特需病區,2 中醫骨科病區,柳州市 545000)

【提要】 針灸治療坐骨神經痛的作用機制是針灸領域重點關注的問題,其作用機制包括控制炎癥因子釋放、調控神經遞質表達、調控相關信號通路、影響腦部結構及代謝、防止神經元細胞凋亡等,但具體機制仍未完全明確。本文就針灸治療坐骨神經痛的相關機制進行綜述,為針灸在坐骨神經痛臨床治療中的推廣應用提供科學依據。

坐骨神經痛是指神經根受到壓迫引起的、沿著坐骨神經通路傳遞疼痛的一種疾病,主要表現為腰部、臀部、大腿后側、小腿外側及神經分布區域的慢性疼痛,嚴重影響患者的生活質量[1]。研究表明,近年來坐骨神經痛的發病率逐年上升,多見于青壯年男性,超過30%的患者疼痛持續時間在1年以上。坐骨神經痛最常見的原因是腰椎間盤突出,約占總病例的90%[2]。常規治療藥物包括口服鎮靜藥及止痛藥、硬膜外注射類固醇等,但不良反應較多,對于長期治療的患者獲益尚不明確[3]。手術治療(如椎間盤融合術)易造成脊柱結構和穩定性的損害,且存在復發率高、費用高的缺點[4]。近年來,針灸在坐骨神經痛的治療中具有獨特優勢,其不僅可以輔助增強藥物的療效,而且可以作為一種單獨治療手段應用于急性疼痛發作患者,具有副作用小、鎮痛效果顯著等特點,但其作用機制目前尚未完全明確。為此,本文對針灸治療坐骨神經痛的作用機制進行綜述,旨在為該療法的臨床應用和進一步研究提供參考。

1 控制炎癥因子釋放

1.1 下調腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、白細胞介素6表達水平 炎癥參與神經性疼痛誘導和激活的過程,坐骨神經損傷后促炎因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-6可對感覺神經元的興奮性產生影響,其調節機制包括細胞因子自身效應及炎癥相關介質合成釋放[5]。TNF-α可促進巨噬細胞分泌IL-1β和IL-6等炎癥因子進而加劇炎癥反應,IL-1β和IL-6也可調節TNF-α的分泌[6-7]。研究表明,TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子不僅可以加劇炎癥反應,而且會增強末梢神經、背根神經節的敏感性,引發坐骨神經疼痛[8]。研究發現,針刺能夠改善坐骨神經損傷大鼠模型的運動功能,加速神經傳導速度及神經修復,有效抑制炎癥反應,其機制與針刺降低大鼠坐骨神經受損處炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達水平有關[9]。呂瑛等[10]發現,電針可下調坐骨神經壓迫性損傷大鼠模型炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-10的表達水平,有效抑制炎癥反應,與任景等[11]的研究結果相似。

1.2 抑制單核細胞趨化蛋白1表達 單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)為趨化性細胞因子,對單核細胞的趨化活性極強,其主要通過激活巨噬細胞和單核細胞的活性,進而調控IL-6、TNF-α等炎癥因子的水平[12]。臨床研究證實,針刺坐骨神經干可有效緩解坐骨神經痛患者的臨床癥狀,其機制主要與針刺可降低MCP-1表達,進而減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放有關[13]。

1.3 降低環氧合酶-2、IL-1β表達 環氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)是花生四烯酸級聯反應產生的一種促炎酶,與“即刻-早期”基因在炎癥期間表達上調密切相關,降低COX-2表達有助于減輕炎癥反應[14]。其中,IL-1是痛敏過程中誘導COX-2表達的重要介質,由免疫細胞合成和釋放。李巖等[15]應用火針治療坐骨神經損傷大鼠模型,發現在相應脊髓節段的神經元中COX-2、IL-1β表達水平均降低,證實火針能明顯延緩坐骨神經損傷大鼠的神經損傷進展,促進損傷神經的修復。

綜上,針灸可通過下調炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6表達水平、抑制MCP-1表達、降低COX-2表達等途徑控制炎癥細胞因子的釋放,進而減輕炎癥反應, 促進損傷神經的修復,從而發揮鎮痛效應。

2 調控神經遞質表達

神經遞質是神經系統中幫助神經元間傳遞信息的化學物質,其具有雙重作用,既能傳遞疼痛信號,也可阻斷疼痛信號的傳導。

2.1 上調多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺表達 研究表明,神經系統功能紊亂可能有助于慢性疼痛的發展,缺乏多巴胺會加劇慢性疼痛[16]。5-羥色胺在中樞和外周疼痛的進展及調節中至關重要,常被認為在中樞神經系統有鎮痛作用而在外周神經系統有致痛作用[17]。去甲腎上腺素是一種兒茶酚胺類神經遞質,主要作用于α受體,脊髓α-腎上腺素受體在神經損傷后具有鎮痛作用,而脊髓α2-腎上腺素受體對脊髓傷害性神經元具有抑制作用[18]。實驗研究結果顯示,采用針刀松解療法治療坐骨神經痛大鼠模型,可引起大鼠熱縮值變化,并促進中樞鎮痛物質多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺在相應抑制疼痛受體分布區域的表達[19]。

2.2 抑制脊髓背角Glu及N-甲基-D-天門冬氨酸受體1磷酸化蛋白表達 谷氨酸是脊髓內興奮性突觸傳遞的主要介質,谷氨酸能突觸的異常活動被認為是神經性疼痛發展的機制之一[20]。谷氨酸及其受體參與脊髓傷害性信息的傳遞和整合,其通過中樞敏化和突觸可塑性途徑對神經病理性疼痛發揮作用,如上調N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)磷酸化蛋白表達[21-22]。研究發現,結扎并剪斷坐骨神經中脛神經和腓總神經制備選擇性損傷大鼠模型,采用腕踝針治療可顯著提高大鼠機械痛閾值,同時降低脊髓背角谷氨酸含量及NMDAR1磷酸化蛋白表達,表明腕踝針鎮痛的潛在機制與抑制脊髓背角谷氨酸及NMDAR1磷酸化蛋白表達有關[23]。

2.3 抑制γ-氨基丁酸能神經元氧化損傷通路 γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能神經元是哺乳動物中樞神經系統中主要的抑制性氨基酸,其功能為抑制疼痛信號傳遞。研究表明,在坐骨神經痛小鼠模型中可觀察到其脊髓中的GABA能神經元凋亡,提示GABA能神經元的氧化損傷和功能改變可能對坐骨神經痛的發生發揮重要作用[24]。亦有研究報告電針鎮痛機制與其可刺激脊髓內GABA含量升高及其受體活動增強有關[25]。此外,有學者發現,采用壯醫藥線點灸聯合針挑療法可以下調坐骨神經壓迫性損傷大鼠模型的活性氧和丙二醛水平,增加谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶及5-羥色胺含量,提高GABA A受體mRNA表達等,增強抗氧化酶活性,提示保護GABA能神經元及其功能,有助于防止氧化損傷,進而發揮治療坐骨神經疼的作用[26]。

2.4 下調P物質、神經肽Y、神經激肽1等致痛物質水平 P物質由脊神經節合成,是一種痛覺相關的神經肽類分子,廣泛分布于外周和中樞神經系統,具有鎮痛作用[27]。有研究證實神經肽P物質在介導人體內傷害性信息的傳導中發揮作用,而慢性神經痛的發生與P物質表達升高有關,并提示P物質的積累可能與異位神經活動存在聯系,可導致疼痛的發生[28]。Wang等[29]發現,脈沖射頻治療慢性縮窄性大鼠模型可有效緩解坐骨神經痛機械痛覺過敏,其機制與抑制脊髓中P物質的表達有關。候麗婷等[30]發現,不同頻率的電針刺激能夠顯著減輕慢性坐骨神經壓迫損傷大鼠模型的熱痛覺及機械痛覺過敏,并且2 Hz電刺激的療效優于100 Hz,其機制與電針下調脊髓背角P物質的表達有關。陸征麟等[31]的研究結果顯示,醫藥熨療法聯合針刺治療主要通過下調血清致痛物質P物質、神經肽Y、神經激肽1水平,發揮緩解根性坐骨神經痛急性期患者腰部疼痛的作用。

2.5 促進腓呔類物質β-內啡肽表達 在中樞鎮痛機制中,內源性阿片呔的鎮痛作用不容忽視。β-內啡肽是一種阿片激動劑, 多分布在垂體、腎上腺、丘腦和外周組織中, 能夠有效抑制感覺傳導遞質P物質的釋放, 加之可負反饋調節疼痛通路,具有緩解疼痛的效果[32]。研究發現,采用針刀松解治療坐骨神經損傷大鼠模型,可觀察到大鼠中樞延髓、丘腦、海馬等部位組織內的β-內啡肽濃度升高,提示針刀松解治療效果與中樞腓呔類物質參與內源性鎮痛有關[33]。

2.6 抑制神經元的一氧化氮合酶的蛋白表達 一氧化氮是傷害性傳播中的重要分子,神經元的一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)過表達可加劇神經病理性疼痛的嚴重程度[34]。研究表明,nNOS含量與動物模型的異常機械性疼痛及熱痛覺過敏程度呈正相關[35],故nNOS含量的增加可能是導致坐骨神經疼痛癥狀的因素之一。鄭明岳等[36]發現,電針可以改善坐骨神經痛大鼠模型的機械縮足痛閾,降低脊髓中nNOS的蛋白表達,抑制nNOS的RNA表達,從而起到鎮痛作用。

綜上,針灸可通過調節神經遞質表達阻斷疼痛信號傳遞,如上調神經遞質多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺表達,抑制脊髓背角谷氨酸及NMDAR1磷酸化蛋白表達,抑制GABA能神經元氧化損傷通路,下調P物質、神經肽Y、神經激肽1等致通物質水平,促進腓呔類物質β-內啡肽表達和抑制nNOS的蛋白表達等途徑,減輕痛敏并抑制中樞敏化發揮鎮痛作用。

3 調控相關信號通路

3.1 阻斷Wnt/β-連環蛋白信號通路激活 研究表明,Wnt /β-連環蛋白(Wnt/β-catenin)信號通路對于誘導和維持由外周炎癥及神經損傷引起的慢性神經疼痛至關重要,經坐骨神經結扎后,大鼠脊髓背角的Wnt/β-catenin 信號被激活,促進Wnt 配體Wnt3a的表達[37]。其原因可能為Wnt3a觸發小膠質細胞釋放腦源性神經營養因子,上調背角Wnt3a而導致小膠質細胞活化[38]。有學者采用Wnt信號通路抑制劑作用于脊神經結扎后大鼠模型,結果顯示該抑制劑可降低大鼠β-catenin表達水平,并減弱大鼠對熱和機械疼痛刺激的行為反應,提示上調Wnt配體Wnt3a表達有助于維持脊神經結扎后大鼠的疼痛誘導行為,通過抑制下游基因激活、β-catenin 核聚集等途徑減輕神經痛[39-40]。向利[41]研究發現,在坐骨神經慢性縮窄性損傷大鼠模型實驗中,電針干預可抑制其星形膠質細胞活化,減輕神經炎癥反應,主要作用機制為阻止Wnt/β-catenin信號通路的激活。

3.2 調控絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶信號通路 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK) 是一類廣泛存在于哺乳動物體內的絲氨酸蛋白激酶,目前已明確的MAPK信號通路有4條,分別為細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)信號通路、p38MAPK信號通路、應激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK)/c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路、MAPK/ERK信號通路,與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,SER/THR)、JNK、p38MAPK等多個靶點關系密切[42]。研究表明,MAPK/ERK信號通路在脊髓疼痛調控中發揮重要作用,其通過調控膜上受體、離子通道等來調節細胞的基因性和神經的可塑性變化,影響下游蛋白表達,進而減弱傷害性刺激所導致的痛覺過敏和痛覺異常[43-44]。p38MAPK信號通路在脊髓炎癥痛敏過程中參與激活脊髓神經小膠質細胞和抑制背根神經節內的p38MAPK磷酸化,改善神經性疼痛[45]。Wang等[46]發現,反復電針刺激足三里穴和陽陵泉穴可下調坐骨神經慢性縮窄性損傷大鼠模型海馬組織中Ras、ERK1、c-Raf、磷酸化ERK 1/2蛋白表達,發揮鎮痛作用,其作用機制可能與海馬細胞內ERK和p38MAPK信號傳導抑制功能密切相關。

綜上,針灸可以通過影響相關信號通路,如阻斷Wnt/β-catenin信號通路、調控MAPK/ERK信號通路等,調控相關細胞和蛋白水平從而發揮治療效應。

4 影響腦部結構及代謝

4.1 重塑下丘腦旁核突觸結構 下丘腦正常功能有助于維持神經和內分泌系統穩態,而慢性疼痛患者常伴有下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂[47]。研究表明,通過結扎坐骨神經建立慢性縮窄性損傷大鼠模型后,反復電針刺激大鼠的雙側足三里穴和陽陵泉穴,可發現大鼠突觸間隙寬度增加、突觸后密度變薄、下丘腦室旁核神經元活性區長度和界面曲率減少,說明電針可通過重塑下丘腦室旁核的突觸結構,有效緩解慢性神經性疼痛[48]。

4.2 上調海馬區TMEM126A、葡萄糖轉運體3表達 海馬區結構和功能的改變與神經痛的發生、發展密切相關,如體積減小、突觸可塑性和細胞因子釋放異常等均可誘發坐骨神經痛[49]。一項動物實驗采用電針刺激神經痛大鼠模型環跳穴和陽陵泉穴,發現電針可上調海馬Coum Ammon 1區線粒體內膜定位的跨膜蛋白126A表達,降低膠質細胞腫瘤壞死因子超家族成員CD137L表達,并抑制膠質細胞的活化和TNF-α的釋放,改善大鼠疼痛癥狀[50]。另一項研究也證實電針干預可有效緩解慢性疼痛引起的大鼠脊髓和海馬區神經元結構改變[51]。

葡萄糖轉運體3(glucose transporter 3,GLUT-3)是大腦主要的葡萄糖轉運體之一,能有效反映海馬神經元的葡萄糖代謝情況,與坐骨神經痛的發生存在一定的關系[52]。Zhu等[53]發現,神經元中 GLUT-3表達與能量需求呈正相關, GLUT-3 表達隨著神經元代謝的降低而降低。動物實驗結果證實,針灸可有效調節神經元中葡萄糖轉運和代謝[54]。亦有研究報告,電針可改善神經痛大鼠模型內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex,mPFC)的疼痛過敏和超敏現象,其作用機制與下調大鼠mPFC內GLUT-3表達、降低mPFC葡萄糖代謝有關[55]。

綜上,針灸可通過重塑下丘腦室旁核的突觸結構,以及上調海馬區跨膜蛋白126A、GLUT-3表達等影響腦部結構及代謝,從而達到治療坐骨神經痛的目的。

5 防止神經元細胞凋亡

細胞凋亡及細胞損傷與神經性疼痛有關,神經元損傷會釋放細胞凋亡因子,使得神經元細胞進一步凋亡,針刺治療周圍神經損傷的機制主要為抑制神經元細胞的凋亡,重新激活神經的自我再生能力等[56]。其中,凋亡因子是具有調節細胞凋亡功能的蛋白因子,凋亡因子 L是其配體,凋亡因子/凋亡因子 L是細胞凋亡途徑中不可或缺的重要組成部分,經凋亡因子分子相關蛋白活化為半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8,成為細胞凋亡過程的起始點[57]。研究表明,采用針刺環跳穴和夾脊穴干預坐骨神經損傷大鼠模型,大鼠神經節細胞中凋亡因子、凋亡因子 L、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8的表達量明顯下降,其作用機制與凋亡因子的表達受到抑制有關[58]。另有研究證實,針刺環跳穴能激活坐骨神經損傷大鼠模型的相關信號通路,從而釋放多種抑制細胞凋亡的效應分子,阻止神經元細胞的凋亡[59]。可見,針灸可通過針刺相關穴位釋放抑制細胞凋亡的效應因子,從而防止受損神經元細胞凋亡,達到保護神經元胞體、促進周圍神經再生修復的目的。

6 促進神經營養因子表達

神經營養因子是神經元生存及生長的基礎,有助于促進和維持神經元分化,從而介導受損神經細胞發育或再生的突觸過程,主要包括神經生長因子、腦源性神經營養因子、睫狀神經營養因子、成纖維細胞生長因子和膠質細胞源性神經營養因子[60]。研究發現,針刺能促進受損的坐骨神經組織形態的恢復,幫助受損神經的修復與再生,其作用機制與上調受損神經神經生長因子的mRNA表達有關[61];亦有研究結果表明,電針環跳穴、委中穴均可上調大鼠坐骨神經損傷處的神經生長因子、腦源性神經營養因子蛋白表達,從而促進受損神經的再生與修復[62]。

7 促進雪旺細胞增殖

雪旺細胞對軸突生長和軸突周圍髓鞘的產生具有積極作用,雪旺細胞可分泌多種神經營養因子,與神經細胞的生長、發育、分化和功能維持密切相關[63]。有研究表明,電針可增加坐骨神經中樞神經特異性蛋白含量,提示電針可促進大鼠坐骨神經損傷后雪旺細胞的增殖,從而達到修復損傷神經的效果[64]。何青璇等[65]發現,電針刺激環跳穴、委中穴能增加坐骨神經損傷大鼠模型L4～L5脊神經節中雪旺細胞的增殖及睫狀神經營養因子的表達,提升神經營養因子含量。可見,雪旺細胞可促進受損坐骨神經纖維的再生及修復,并通過上調神經營養因子含量,從而發揮鎮痛作用。

8 調控生長相關蛋白表達

生長相關蛋白43(growth-associated protein 43,GAP-43)是一種與軸突生長密切相關的胞膜磷酸蛋白質,與神經再生關系密切,是神經元再生、生長的標志蛋白,能特異性地參與軸突的發育和修復,在神經系統的發育和損傷再生等事件中發揮極為重要的作用[66-68]。吳萌萌等[69]的研究結果顯示,艾灸可促進大鼠坐骨神經干和脊髓腹角GAP-43的 mRNA和蛋白表達,修復坐骨神經損傷,其作用機制可能與上調脊髓腹角和坐骨神經干GAP-43表達有關。魯夢倩等[70]在坐骨神經損傷大鼠模型中發現,針刺可通過提高相應節段神經根GAP-43的釋放,幫助受損神經元的發育和再生,最終促進大鼠受損感覺功能的恢復。可見,針灸可通過增強GAP-43 mRNA表達,促進GAP-43蛋白生成,進而提高坐骨神經的自我修復能力,改善坐骨神經功能。

9 小結與展望

目前,針灸治療坐骨神經痛的作用機制研究逐漸深入,已延伸至神經、體液、細胞等深層次研究。今后可進一步開展多種機制間的綜合性研究,利用分子影像技術分析腦效應機制及不同穴位針灸治療在有關神經遞質、細胞蛋白、離子表達及受體差異的作用機制,為針灸療法在坐骨神經痛臨床治療中的推廣應用提供科學依據。