DEB-TACE聯合瑞戈非尼二線治療不可切除晚期肝細胞癌的療效和安全性▲

于廣計 張永會 徐慧超 王慶東 劉 松 朱志真

(臨沂市腫瘤醫院介入治療科,山東省臨沂市 276034)

由于起病隱匿,50%～75%的肝細胞癌患者就診時已處于疾病晚期,失去外科根治手術治療的機會[1]。多激酶抑制劑索拉非尼和侖伐替尼是不可切除晚期肝細胞癌患者的一線藥物治療方案,然而治療后患者的中位無進展生存期僅為3.7～7.3個月[2-3],一線藥物治療后如腫瘤進展則需要進行二線治療。瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗是用于治療晚期肝細胞癌的二線藥物,但治療后患者客觀緩解率僅為4%～11%,中位生存期為8.5～10.6個月[4-6]。因此,亟待尋求更優的方案進一步改善不可切除晚期肝細胞癌患者的預后。經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)為不可切除晚期肝細胞癌的重要治療手段,聯合載藥微球(drug-eluting beads,DEB)可獲得更高的腫瘤反應率[7]。因此,在瑞戈非尼治療的基礎上聯合DEB-TACE治療不可切除晚期肝細胞癌可能更具優勢。本研究探討DEB-TACE聯合瑞戈非尼二線治療一線藥物治療失敗的不可切除晚期肝細胞癌患者的有效性和安全性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年10月至2021年6月山東省臨沂市腫瘤醫院收治的34例不可切除晚期肝細胞癌患者的臨床資料。入選標準:(1)經臨床或肝臟穿刺病理活檢診斷為肝細胞癌[8],經過醫院多學科綜合診療評估,明確為目前不可手術切除者;(2)既往接受一線藥物(索拉非尼/侖伐替尼)治療后腫瘤進展或復發者;(3)年齡≥18歲;(4)美國東部腫瘤協作組體能評分[9]0～2分;(5)Child-Pugh肝功能分級[10]A～B級,心肺腎功能正常,無本研究治療禁忌證;(6)預計生存期在3個月以上。排除標準:(1)合并其他重要臟器嚴重功能障礙;(2)存在不能有效控制的肝外轉移病灶,如肺、骨、腦等部位腫瘤轉移。依據治療方案將患者分為觀察組15例和對照組19例。兩組患者在年齡、性別、Child-Pugh肝功能分級、美國東部腫瘤協作組體能評分、巴塞羅那臨床肝癌分期[11]等方面差異均無統計學意義(均P>0.05),見表1。本研究經臨沂市腫瘤醫院倫理委員會批準通過,患者在治療前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組: 口服瑞戈非尼片(Bayer公司,國藥準字H20171300)治療,120 mg/次,1次/d,連續服藥21 d,停藥7 d,28 d為1個治療周期,所有患者均規律服藥至腫瘤出現進展惡化或末次隨訪時。服藥治療期間,監測藥物不良反應發生情況。如果出現不可耐受的藥物毒性反應則將瑞戈非尼劑量降至80 mg/d或停藥。不可耐受的藥物毒性反應指3級或4級血液學毒性、皮膚毒性、高血壓、肝功能障礙等。

1.2.2 觀察組: 先行DEB-TACE治療,DEB-TACE治療后3～5 d服用瑞戈非尼治療,服藥方法同對照組。DEB-TACE治療采用塞丁格穿刺法穿刺右側股動脈,引入泰爾茂外周血管造影導管肝管常規行腹腔動脈、肝總動脈造影,根據腫瘤部位、大小及腫瘤染色是否完整等情況,輔助行膈動脈、腸系膜上動脈、胃左動脈、右腎動脈等異位供血動脈造影,以明確腫瘤所有供血動脈。微導管超選擇送至腫瘤供血動脈后,緩慢推注預先配置好的CalliSpheres DEB(微球直徑為100～300 μm/300～500 μm,加載藥物為表柔比星60～80 mg)直至對比劑流速停滯后停止栓塞,5 min后再次行造影檢查,觀察腫瘤染色是否完全消失,若仍有腫瘤染色存在則追加栓塞。

1.3 觀察指標 首次治療后2個月復查上腹部強化CT/MRI,應用改良的實體瘤療效評價標準[12]進行療效評價。完全緩解:所有目標病灶動脈期強化顯影消失。部分緩解:目標病灶(動脈期強化顯影) 的直徑總和較治療前減少≥30%。疾病穩定:目標病灶(動脈期強化顯影)的直徑總和較治療前減少未達到部分緩解或增加未達到疾病進展。疾病進展:目標病灶(動脈期強化顯影) 的直徑總和較治療前增加≥20%,或出現新病灶?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)例數/總例數×100%。總生存期定義為接受二線治療開始到患者死亡或末次隨訪的時間;無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為接受二線治療開始到患者疾病進展或死亡的時間。根據美國國立癌癥研究所常見不良反應分級標準5.0版[13]判定不良反應,分為0～Ⅳ級。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;正態分布的計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;采用Kaplan-Meier進行生存分析,采用log-rank檢驗比較生存率。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者近期臨床療效的比較 治療2個月后,觀察組患者客觀緩解率為73.3%(11/15),疾病控制率為86.7%(13/15);對照組患者客觀緩解率為10.5%(2/19),疾病控制率為52.6%(10/19)。觀察組客觀緩解率及疾病控制率均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期臨床療效的比較

2.2 生存分析 末次隨訪為2022年7月31日,隨訪時間為6～30個月,中位隨訪時間為12.5個月,無失訪病例。至末次隨訪時,觀察組和對照組中位PFS分別為9個月和6個月,兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.555,P=0.018);觀察組和對照組患者中位生存期分別為18個月和12個月,兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.837,P<0.005)。見圖1、圖2。

圖1 兩組患者PFS曲線圖 圖2 兩組患者總生存曲線圖

2.3 兩組患者不良反應發生情況 觀察組患者DEB-TACE相關不良反應有發熱、疼痛、惡心及嘔吐,均≤Ⅱ級,持續時間5～7 d,經對癥處理后均得到緩解,未出現肝膿腫、胃腸道穿孔、肝腎功能衰竭等嚴重并發癥。兩組患者發生的與瑞戈非尼相關的不良反應主要有手足綜合征、乏力、高血壓、腹瀉、蛋白尿等,經短暫停藥、對癥處理、降低服藥劑量后基本可緩解,未出現終止用藥退出研究的病例。兩組患者瑞戈非尼相關不良反應發生率比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者瑞戈非尼相關不良反應發生率的比較

3 討 論

瑞戈非尼是一種多靶點的口服酪氨酸激酶抑制劑,作用位點包括血管內皮細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體-β、成纖維細胞生長因子受體、突變型C-Kit激酶及鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1等,可有效抑制相關信號通路、阻斷血管生成,從而抑制腫瘤進展[14]。此外,瑞戈非尼還具有改善腫瘤免疫微環境的作用,與其他治療方法發揮協同抗腫瘤作用[15]。一項多中心、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗將索拉非尼不耐受或治療后疾病進展的晚期肝細胞癌患者,隨機分為瑞戈非尼組(n=379)和安慰劑組(n=194),結果顯示,與安慰劑組相比,接受瑞戈非尼治療的晚期肝細胞癌患者具有更高的客觀有效率和疾病控制率,以及更長的PFS、疾病進展時間和總生存期[4]。目前瑞戈非尼成為索拉非尼治療后肝細胞癌進展患者的標準二線治療藥物。但由于瑞戈非尼單一治療的療效有限,目前主要與其他治療方法聯合應用以提高晚期肝細胞癌患者生存率。

TACE可快速降低腫瘤負荷,但同時會誘導缺氧誘導因子1α表達,引起局部組織缺氧,導致血管內皮細胞生長因子等表達上調[16]。瑞戈非尼可作用于多個靶點,相較其他酪氨酸激酶抑制劑藥物能更全面地抑制腫瘤相關信號通路,并可調節免疫微環境,聯合TACE可發揮更強的抗腫瘤作用[17]。既往研究顯示,TACE聯合索拉非尼可以優勢互補,從而彌補單一治療的不足,提高整體治療效果[18]。Han等[19]發現,使用瑞戈非尼聯合TACE治療索拉非尼治療后肝細胞癌進展患者,治療有效率較高,預后較好。

DEB作為一種新型栓塞材料,具有血管栓塞和化療藥局部緩釋的雙重作用,可以有效作用于瘤體,從而提高腫瘤反應率[20]。我們前期研究應用DEB-TACE治療不可切除大肝癌,術后5～7 d復查CT/MRI即可見腫瘤組織明顯壞死,部分成蜂窩狀改變,客觀緩解率和疾病控制率可達69.05%、92.86%[21]。本研究結果顯示,觀察組客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組(均P<0.05)。這提示,對于一線藥物治療后進展的肝細胞癌患者,由于抗血管生成作用,使得腫瘤血管變纖細,但DED-TACE依然可以對供瘤動脈進行有效栓塞,DEB的藥物緩釋作用使局部聚集的高濃度化療藥物最大限度地發揮殺傷腫瘤細胞的作用,增強抗腫瘤效應。本研究中,對照組患者中位PFS為6個月,中位總生存期為12個月,療效優于部分研究結果[22-23]。分析原因可能是除病例基線資料的差異外,本研究所采用的較低起始劑量(120 mg/d)的瑞戈非尼耐受性好,便于患者長期服藥,臨床獲益更多。觀察組患者的中位PFS為9個月,中位總生存期為18個月,提示DEB-TACE聯合瑞戈非尼可能具有協同抗腫瘤作用,可延長不可切除晚期肝細胞癌患者的生存時間。

研究表明,TACE聯合靶向藥物治療可能會增加患者肝功能不全的風險[24]。本研究中,瑞戈非尼治療后常見的不良反應有手足綜合征、乏力、高血壓、腹瀉、蛋白尿等,主要為Ⅰ～Ⅱ級不良反應,Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率為29.4%(10/34),低于其他研究報告的結果[25]?？紤]原因為,本研究中瑞戈非尼服藥起始劑量較低,治療期間根據不良反應發生情況及時進行對癥處理,有效減少Ⅲ～Ⅳ級不良反應的發生。兩組瑞戈非尼相關不良反應發生率差異均無統計學意義(均P>0.05),提示DEB-TACE聯合瑞戈非尼未增加瑞戈非尼相關的不良反應發生率,患者耐受性良好。觀察組患者行DEB-TACE治療后出現的不良反應主要為發熱、疼痛、惡心及嘔吐,均≤Ⅱ級,經內科對癥處理后均得到緩解,未出現肝膿腫、胃腸道穿孔、肝腎功能衰竭等嚴重并發癥,這與相關研究結果相似[26-27]。

綜上所述,不可切除晚期肝細胞癌患者采用DEB-TACE聯合瑞戈非尼二線治療可以提高客觀緩解率和疾病控制率,延長患者的PFS和總生存期,安全性和耐受性良好。但本研究樣本量較小,且屬于回顧性研究,相關數據不夠完善,導致研究結果可能存在一定偏倚,今后將加大樣本量進行前瞻性臨床研究,以進一步觀察該方法的療效和安全性。