Bcl-2抑制劑維奈克拉在B細胞淋巴瘤中的治療進展

潘玉,陳偉偉,劉南

(菏澤市立醫院血液內科,山東 菏澤 274000)

惡性腫瘤被看作是一系列基因變化的結果,在此過程中,正常細胞轉變為惡性細胞,其中細胞凋亡下調或者抵抗在腫瘤發生過程中起著重要作用。惡性腫瘤細胞可以通過3種途徑來下調或者是抵抗細胞凋亡:破壞B細胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)家族蛋平衡、半胱天冬酶功能減弱、死亡受體信號受損。其中破壞Bcl-2家族蛋白平衡是主要機制之一。BCL-2基因是通過參與t(14;18)染色體易位來鑒定出來的,而這種染色體易位在非霍奇金B細胞淋巴瘤中比較常見,所以Bcl-2 蛋白的異常表達是 B 細胞淋巴瘤發生發展的重要病理機制。Bcl-2蛋白在大部分濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、部分套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)以及慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)中均有過表達現象,因此可作為B 細胞淋巴腫瘤治療的靶點[1]。維奈克拉(Venetoclax)是美國艾伯維公司和瑞士羅氏公司聯合開發的一款“first-in-class”選擇性Bcl-2抑制劑,最常見的不良反應(≥20%)為中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、貧血、上呼吸道感染、血小板減少和疲乏等。2016年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了Bcl-2抑制劑維奈克拉用于治療del(17p)的復發難治性慢性淋巴細胞白血病,并于 2020 年 1 月在我國申請上市[2]。有研究發現,在B淋巴細胞惡性腫瘤中,Bcl-2水平升高可由多種機制驅動,如染色體易位、基因擴增和參與編碼Bcl-2 RNA降解的微小核糖核酸基因的下調或刪除[3-8]。部分淋巴瘤還可能通過基因缺失或抑制PTEN的miR-1792的擴增,使Bcl-2蛋白轉錄失控來逃避細胞凋亡[7]。本文就目前Bcl-2抑制劑維奈克拉在B細胞淋巴腫瘤中的治療進展作一綜述。

1 維奈克拉在彌漫大B細胞淋巴瘤中的應用

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種常見的惡性淋巴瘤,侵襲性強,惡性程度高,病程進展迅速,易復發,預后差。如果不給予積極治療,生存期不足一年。目前DLBCL的治療主要是標準的R-CHOP方案,但是60%的標危組DLBCL患者應用R-CHOP方案治療后整體完全緩解率(CR)為60%左右,仍有 30%～35%的高危組DLBCL患者表達MYC蛋白(MYC癌基因,是一種轉錄因子),20%～35%同時表達Bcl-2蛋白,稱作雙表達淋巴瘤。對于此類的雙表達DLBCL,標準R-CHOP方案療效總體較差,5年無進展生存期(PFS)率和總生存期(OS)率分別為32%和36%。CAVALLI是一項多中心、開放標簽的Ⅰb/Ⅱ期研究,旨在評估維奈克拉聯合R-CHOP方案在NHL患者(Ⅰb期研究階段)和DLBCL患者(Ⅱ期研究階段)中的療效。經過隨訪,研究者發現維奈克拉聯合R-CHOP方案在總體人群、Bcl-2陽性人群、Bcl-2陰性人群、雙表達淋巴瘤人群中的2年PFS率及2年OS率均高于對照組。同時與R-CHOP方案相比,維奈克拉聯合R-CHOP方案改善了療效,且研究發現Ven+R-CHOP治療DLBCL患者的RDI(相對藥物劑量)確定為800 mg(第1周期第4～10天,第2～8周期第1～10天),且該聯合方案在Bcl-2陽性DLBCL人群中的療效值得進一步研究探索[9]。

2 維奈克拉在套細胞淋巴瘤中的應用

套細胞淋巴瘤(MCL)是一種高度異質性、不可治愈的淋巴瘤類型,其一線治療主要是以含大劑量阿糖胞苷的誘導治療橋接自體造血干細胞移植,后進行利妥昔單抗維持治療。但MCL整體預后較差,復發難治是MCL治療中的一道難題[10-13]。研究發現調節Bcl-2依賴性生存途徑的微環境也已被確定為MCL發病機制的關鍵功能依賴因素和潛在治療靶點[1],且維奈克拉具有單藥抗MCL作用[14]。近期,在復發MCL中進行伊布替尼聯合維奈克拉對BTK(布魯頓酪氨酸激酶)和Bcl-2信號通路雙重靶向治療顯示出較好的療效[15-17]。一項名為OAsls的研究將MCL患者在復發或進展的時候入組(分別為隊列A和B),或者在剛被診斷時入組(隊列C)。隊列A使用固定劑量伊布替尼(560 mg·d-1)加奧濱尤妥珠單抗(1 g,iv);隊列B使用固定劑量伊布替尼(560 mg·d-1)和奧濱尤妥珠單抗(1 g,iv)聯合不同劑量維奈克拉(400、600、800 mg·d-1);隊列C使用固定劑量伊布替尼(560 mg·d-1)、奧濱尤妥珠單抗(1 g,iv)和維奈克拉(400 mg·d-1,根據隊列B確定),隊列C維奈克拉劑量存在爬坡期。安全性方面,所有隊列均未出現劑量限制性毒性(DLT),所有隊列中最常見的3級或4級不良事件(AEs)。總體來說,該三聯方案的耐受性好,安全性高。療效方面,隊列A、B、C患者1年的PFS及OS分別為89%和89%、74.5%和87.5%、100%和93.3%。且免疫球蛋白重鏈可變區(IGHV)突變狀態似乎與是否獲得微小殘留(MRD)陰性無關,與AIM試驗(伊布替尼聯合維奈克拉)相比,該方案有著更高的緩解率和MRD清除率,且TP53突變或母細胞型MCL的高危患者也獲得了深度緩解,為三聯方案在MCL治療中的應用提供了可靠依據。但OAsls研究納入患者數目較少,隨訪時間短,需要進一步的臨床研究以更好地探索該三聯方案在MCL中的療效和安全性[18-22]。

3 維奈克拉在濾泡細胞淋巴瘤中的應用

濾泡細胞淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中常見的類型之一,CD20單抗聯合化療是濾泡淋巴瘤的代表性治療方案。與單純化療相比,CD20單抗聯合化療提高了緩解率(CR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。然而,多數患者反復復發,對治療的耐藥性逐漸增加[23-24]。使用靶向藥物,如Bcl-2抑制劑,可作為化學增敏劑,增強抗腫瘤治療的療效。CONTRALTO研究評估了復發/難治性FL中使用Bcl-2抑制劑維奈克拉聯合利妥昔單抗(R)、維奈克拉聯合苯達莫司汀(B)和R,對比單獨使用B+R(BR)的安全性和有效性。該研究納入163例患者,其中52例采用維奈克拉+R無化療方案(A組)、51例采用維奈克拉+BR方案(B組)、51例采用BR方案(C組)。在安全性方面,包含維奈克拉治療的治療組中最主要的3/4級毒性反應是的中性粒細胞減少和血小板減少,維奈克拉+BR組中發生率最高。療效方面,3組主要緩解評估(PRA)時總緩解率(ORR)分別為35%、84%和84%。相較于B組、C組,維奈克拉+R組的ORR率較低,這可能與該組有大量處于疾病晚期階段、既往接受多線治療或對治療不敏感的患者有關。然而,該組中非難治性的患者有較高的治療反應率和微小殘留疾病(MRD)陰性率。因而,對于該類患者,特別是不能耐受化療的早期或虛弱人群,維奈克拉+R作為無化療方案的潛力也值得進一步探索。B組和C組顯示相似的完全代謝緩解(CMR)/完全緩解(CR)率和反應持久性,但維奈克拉+BR治療的毒性比單用BR高。由于血液學毒性和胃腸道反應,維奈克拉+BR組患者退出治療或接受劑量調整的比例也高于BR組。在維奈克拉+BR組中,只有27%的患者達到了90%以上的維奈克拉劑量強度,表明在固定劑量和時間下,該方案的耐受性有限。總之,該研究表明了FL患者在免疫化療方案或單抗聯合維奈克拉的臨床效果。未來,如何進一步優化藥物劑量和療程,以維持BR劑量強度并提高維奈克拉+BR聯合治療的療效和耐受性值得進一步研究[25-28]。

4 維奈克拉在慢性淋巴細胞白血病中的應用

慢性淋巴細胞白血病(CLL) 是以 B 細胞在血液、淋巴結和骨髓中逐漸積累為特點的惡性腫瘤,在老年群體中高發,但也可發生在年輕人中[29]。 在一項維奈克拉單藥治療復發/難治性 CLL患者的Ⅰ期臨床試驗,共入組116例,其中“3+3”劑量遞增56例,擴展60例。所有中位年齡為66歲,中位接受3線治療,89%患者伴有不良預后因素,包括17號染色體短臂缺失(17p-)、氟達拉濱耐藥、淋巴結腫大、IGHV 未突變等,中位隨訪17個月,總緩解率(ORR)達到79%,完全緩解率(CRR)達到20%,并且5% 患者微小殘留病變(MRD)轉為陰性,中位無進展生存期(median progression-free survival,mPFS)為25個月;但是在伴17p-患者中ORR高達71%,CRR為16%,與無 17p-的患者療效差異無統計學意義,這主要由于維奈克拉的抗腫瘤作用不依賴p53途徑,而是直接調控內源性細胞凋亡途徑。在氟達拉濱耐藥、淋巴結腫大及IGHV 未突變的患者中,CR率與無這些不良預后因素的患者同樣無顯著性差異,可見維奈克拉可以克服CLL的這些重要不良預后因素。在“3+3”設計的劑量遞增階段,18%(10/56)的患者發生腫瘤溶解綜合征,在擴展隊列中僅1例患者具有腫瘤溶解綜合征的實驗室檢查的相關證據,而所有患者均無臨床表現。在維奈克拉聯合用藥方面,一項名為MURANO的Ⅲ期試驗中維奈克拉與利妥昔單抗治療復發難治CLL,所有患者2年PFS為84.9%,ORR為93.3%,骨髓MRD 陰性率達 27.3%。正是基于此試驗,2018 年 6 月美國 FDA 批準維奈克拉聯合利妥昔單抗可用于治療所有復發難治性 CLL 患者。Ⅱ期 CLARITY試驗則聯合伊布替尼治療復發難治性CLL,中位治療12 個月后,89%患者有效,其中51%達到CR,36%患者MRD陰性(骨髓及外周血中腫瘤細胞均<10-4);治療14個月時 53%患者實現 MRD陰性[30]。有研究中心[31]開展一項Ⅱ期維奈克拉聯合伊布替尼治療初治高危 CLL 患者的臨床試驗:共入組 80 例患者(染色體 17p-;TP53 突變;染色體 11q-;未突變型 IGHV 或年齡在 65 歲以上。所有患者至少具有上述特點之一)。前3個療程以伊布替尼單藥治療,從第4個療程開始添加維奈克拉聯合治療。對于≥65歲的患者,12個療程后,CRR達94%,MRD陰性率為 76%。所有患者,18個療程后,96%患者獲得CR,69%患者MRD陰性。此臨床試驗提示我們:維奈克拉聯合伊布替尼為老年人和高危的初治患者帶來很好的效果,而且全部為口服藥物,更方便患者院外用藥,縮短住院時長。維奈克拉聯合奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)的Ⅰb期臨床試驗,共入組32例初治患者和46例復發難治性CLL患者。其中55%復發難治性患者和17% 初治患者伴有17p-和(或)TP53突變,7%復發難治性患者及57%的初治患者為IGHV未突變型,對于復發難治性和初治患者,ORR分別為95% 和100%,CRR分別為37%和78%。在obinutuzumab治療結束后12個月,外周血MRD陰性率分別為63%和78%。2年PFS分別為85.4%和90.6%。所有患者均無腫瘤溶解綜合征癥狀的出現。維奈克拉聯合obinutuzumab在初治CLL患者同樣取得較好的效果。Ⅲ期CLL14試驗開展了維奈克拉聯合obinutuzumab治療初治且有并發癥的CLL患者[32],中位隨訪 28.1個月,24個月 PFS 為88.2%,ORR為 84.7%,CRR為 49.5%,均遠高于美國FDA 批準的一線方案瘤可燃聯合obinutuzumab 組患者,并且在 17p-及 IGHV 未突變患者中 PFS 也明顯獲益。療效提升同時并沒有不良反應的增加。維奈克拉對于復發難治和初治的 CLL患者均有良好的療效、安全性可控,而且可以克服17p-和 IGHV 未突變型等高危因素,進一步提升了 CLL患者的生存狀況[33-38]。

5 維奈克拉在復發/難治多發性骨髓瘤患者中的應用

另一項Ⅰ/Ⅱ期正在進行的、非隨機、多中心試驗研究,證實了維奈克拉聯合達雷妥尤單抗(daratumumab)和地塞米松+/-硼替佐米方案用于復發/難治MM具有較好的安全性和療效。研究的中位時間為3.6個月,值得注意的是,伴有t(11;14)患者在接受維奈克拉治療的客觀緩解率(ORR)高達92%,維奈克拉聯合地塞米松和硼替佐米方案治療組患者ORR為88%[39]。

6 總結和展望

維奈克拉作為高選擇性Bcl-2抑制劑中第一個獲批用于臨床實踐的藥物,其相關的臨床應用提供了關鍵經驗,不管是單用還是聯合使用,都能夠取得相當可觀的療效。維奈克拉殺傷易感細胞起效迅速、療效持久,由于直接靶向腫瘤細胞凋亡蛋白,可以高效誘導腫瘤細胞凋亡,增添了用藥無限潛力和可能性。因此,維奈克拉是否能成為下一個血液腫瘤領域,尤其是B細胞淋巴瘤領域中“萬金油”一樣的存在?讓我們拭目以待!