《中國藥典》2020年版(一部)中收載含罌粟殼成方制劑的匯總與分析

宋光勝,宋文騫 ,李宏秋

(1.山東省食品藥品審評查驗中心,山東 濟南 250014;2.濟南大學,山東 濟南 250022;3.西安交通大學,陜西 西安 710100)

《中國藥典》2020年版,已于2020年12月30日起正式實施[1]。《中國藥典》作為我國保證藥品質量的法典,是藥品研制、生產、經營、使用和監督管理等從業者均應遵守的法定依據,相關工作人員有必要對其內容有進一步的了解和掌握[2]。罌粟殼,別名為米殼、米囊、阿芙蓉、御米殼、粟殼等,為罌粟科植物罌粟(PapaversomniferumL.)的干燥成熟果殼[3]。罌粟入藥始載于《本草拾遺》,即西方古代和中世紀早期的萬應藥“底野迦”[4]。罌粟殼作為傳統的中藥材,在中醫臨床使用有傳統歷史,應用較為廣泛,用于治療咳嗽、澀腸止瀉、生肌、止痛等方面的疾病,療效確切。

本研究對《中國藥典》2020年版(一部)中收載的含罌粟殼成方制劑使用生品或炮制品、劑型、質量標準、用法用量、使用注意等方面的內容進行了匯總與分析,為指導含罌粟殼成方制劑提高質量標準,規范使用說明,擴大臨床使用范圍,加強上市安全性再評價,提高臨床合理使用水平,保障含罌粟殼成方制劑的臨床用藥安全有效等方面提供了參考。

1 當前罌粟殼及制劑管理要求

《麻醉藥品和精神藥品管理條例》第三條規定“本條例所稱麻醉藥品和精神藥品,是指列入麻醉藥品目錄、精神藥品目錄(以下稱目錄)的藥品和其他物質”。第八十五條規定“麻醉藥品目錄中的罌粟殼只能用于中藥飲片和中成藥的生產以及醫療配方使用”。《罌粟殼管理暫行規定》第一條規定“根據《麻醉藥品管理辦法》,罌粟殼已被列入麻醉藥品品種目錄”[5]。麻醉藥品品種目錄(2013年版)第121項收載了罌粟殼[6],罌粟殼也是唯一一種按麻醉藥品管理的中藥材。

原國家食品藥品監督管理局藥品注冊司《關于加強對含罌粟殼中藥注冊管理的通知》規定:“罌粟殼是列入麻醉藥品管理的品種”。2005年,國家局印發《關于麻醉藥品和精神藥品實驗研究管理規定的通知》,明確規定“不再受理含罌粟殼復方制劑的研制立項申請。對含有罌粟殼,但未提供相應研制立項批復文件的注冊申請,一律不得受理”[7]。我國對罌粟殼在生產、流通和使用環節實行特殊管理,對含罌粟殼復方制劑注冊審查嚴格,但對其在生產、流通、使用環節均未規定有其他管理要求。

2 《中國藥典》2020年版(一部)中收載罌粟殼藥材及飲片情況

《中國藥典》2020年版(一部)規定,罌粟殼為罌粟科植物罌粟(PapaversomniferumL.)的干燥成熟果殼。秋季將成熟果實或已割取漿汁后的成熟果實摘下,破開,除去種子和枝梗,干燥。罌粟殼項下還對性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意等進行了明確規定。如:“性酸、澀,味平;有毒。歸肺、大腸、腎經。有斂肺,澀腸,止痛功效。用于久咳,久瀉,脫肛,脘腹疼痛。使用量:3～6 g。使用注意:本品易成癮,不宜常服;孕婦及兒童禁用;運動員慎用”。鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意等項目藥材與飲片規定相同。其中,理化鑒別以嗎啡對照品、磷酸可待因對照品和鹽酸罌粟堿對照品。含量測定規定按干燥品計算,含嗎啡(C17H19O3N)應為0.06%～0.40%[8]。

3 《中國藥典》2020年版(一部)中收載含罌粟殼中藥成方制劑情況

經對《中國藥典》2020年版(一部)中收載的1 607個中藥成方制劑處方項下的處方藥味全部品種進行統計,處方中只有19個含罌粟殼(包括含罌粟殼浸膏1個)的中藥成方制劑,僅占藥典全部中藥成方制劑的1.24%。其中還包含了處方中藥味相同及功能主治相同,而劑型不同的枇杷止咳軟膠囊、 枇杷止咳膠囊、枇杷止咳顆粒和強力枇杷膏(蜜煉)、強力枇杷露、強力枇杷膠囊兩大類,《中國藥典》2020年版(一部)中收載的含罌粟殼中藥成方制劑品種相對較少。

3.1 按給藥途徑統計 除京萬紅軟膏1個品種為外用藥外,其他18個品種均為內服藥,外用藥占含罌粟殼中藥成方制劑的5.26%,內服藥占94.74%。

3.2 按劑型統計 共涉及6個劑型。丸劑:處方中含罌粟殼的丸劑共4個品種,大蜜丸為二母安嗽丸、洋參保肺丸、橘紅化痰丸,水丸為止嗽化痰丸,占含有罌粟殼成方制劑的21.05%(其中大蜜丸3個占15.79%,水丸1個占5.26%)。片劑有4個品種,為止咳寶片、克咳片、腸胃寧片、消炎止咳片,占含有罌粟殼成方制劑的21.05%。膠囊劑有 4個品種,軟膠囊為枇杷止咳軟膠囊,硬膠囊為枇杷止咳膠囊、固腸止瀉膠囊、強力枇杷膠囊,占含有罌粟殼成方制劑的21.05%(其中軟膠囊1個占5.26%,硬膠囊3個占15.79%)。顆粒劑1個品種,為枇杷止咳顆粒,占5.26%。軟膏劑1個品種,為京萬紅軟膏,占5.26%。口服液體制劑5個品種,為咳喘寧口服液、復方滿山紅糖漿、宣肺止嗽合劑、強力枇杷膏(蜜煉)以及強力枇杷露,共占26.32%。

3.3 按使用炮制品統計 19個含罌粟殼的成方制劑中除宣肺止嗽合劑處方中使用炮制品密炙罌粟殼外,其他18個成方制劑中均使用生品罌粟殼。分別為:二母安嗽丸、除止咳寶片(使用的為罌粟殼浸膏)、止嗽化痰丸、克咳片、腸胃寧片、枇杷止咳軟膠囊、枇杷止咳膠囊、枇杷止咳顆粒、固腸止瀉膠囊、京萬紅軟膏、咳喘寧口服液、復方滿山紅糖漿、洋參保肺丸、消炎止咳片、強力枇杷膠囊、強力枇杷膏(蜜煉)、強力枇杷露以及橘紅化痰丸。

表1 含罌粟殼中藥成方制劑給藥途徑、劑型、炮制情況統計

3.4 按處方中罌粟殼用量統計 19個含罌粟殼的成方制劑中除止咳寶片處方中使用罌粟殼浸膏100 g和京萬紅軟膏未標注用量外,其他17個品種含罌粟殼的成方制劑最高用量625 g為止嗽化痰丸,最低用量10 g為消炎止咳片,平均用量為168.59 g,最高使用量與最低使用量相差615 g。

17個含罌粟殼成方制劑中罌粟殼占處方總量百分比換算。最高占比32.46%為枇杷止咳顆粒;最低占比1.23%消炎止咳片,平均用量占比為:18.91%。

表2 含罌粟殼中藥成方制劑處方中罌粟殼使用量統計

3.5 按服用量統計 除止咳寶片、京萬紅軟膏、強力枇杷膏(蜜煉)未計算,通過對16個含罌粟殼成方制劑中罌粟殼處方總量統計,根據各項下規定的規格及用法用量計算出罌粟殼每日最高服用量:“其中液體制劑參照《中國藥典》2020年版(一部)制劑品種項下制法計算”。罌粟殼每日最高服用量最高的為洋參保肺丸為6.7 g,最低的為消炎止咳片0.03 g,在3 g以下的有15個品種,6 g以上以上的有1個品種。

3.6 按鑒別項目統計 進行顯微鑒別無理化鑒別的1個品種:固腸止瀉膠囊;進行理化鑒別無顯微鑒別的12個品種:二母安嗽丸、止嗽化痰丸、枇杷止咳軟膠囊、枇杷止咳膠囊、枇杷止咳顆粒、咳喘寧口服液、復方滿山紅糖漿、洋參保肺丸、宣肺止嗽合劑、強力枇杷膠囊、強力枇杷膏(蜜煉)、強力枇杷露;顯微鑒別和理化鑒別均進行的2個品種:克咳片、消炎止咳片;無鑒別項目的4個品種:止咳寶片(含罌粟殼浸膏)、橘紅化痰丸、京萬紅軟膏以及腸胃寧片。

3.7 按含量測定項目統計 含量測定為罌粟殼以嗎啡、無水嗎啡、磷酸可待因以及鹽酸罌粟堿計算的情況。含罌粟殼以嗎啡(C17H19NO3)計的6個品種:二母安嗽丸、克咳片、固腸止瀉膠囊、消炎止咳片、強力枇杷膠囊以及強力枇杷露。含罌粟殼以無水嗎啡(C17H19NO3)計的3個品種:止咳寶片、宣肺止嗽合劑和橘紅化痰丸。含罌粟殼以磷酸可待因(C18H21NO3· H3PO4)計的3個品種:枇杷止咳膠囊、枇杷止咳顆粒和強力枇杷膏(蜜煉)。含罌粟殼以嗎啡計和嗎啡(C17H19NO3)、磷酸可待因(C18H21NO3· H3PO4)、鹽酸罌粟堿(C20H21NO4·HCl)的總量計的1個品種:消炎止咳片。同時以含罌粟殼以嗎啡和磷酸可待因計的1個:枇杷止咳軟膠囊。未規定有罌粟殼含量測定的6個品種:止嗽化痰丸、腸胃寧片、京萬紅軟膏(處方未標注用量)、咳喘寧口服液、復方滿山紅糖漿以及洋參保肺丸。

3.8 按使用注意事項統計 主要對涉及罌粟殼用藥禁忌進行統計。未標明注意事項的有8個品種:二母安嗽丸、枇杷止咳軟膠囊、 枇杷止咳膠囊、 枇杷止咳顆粒、京萬紅軟膏、咳喘寧口服液、宣肺止嗽合劑以及強力枇杷膏(蜜煉)。標明注意事項的11個品種,其中孕婦、嬰兒及哺乳期婦女忌服的2個品種:止咳寶片、消炎止咳片(孕婦忌服);不宜常服(不宜久服、本品易成癮,不宜常服;本品含罌粟殼不宜長期服用)的7個品種:克咳片、固腸止瀉膠囊(本品易成癮,不宜常服)、復方滿山紅糖漿(本品含罌粟殼不宜長期服用)、消炎止咳片、強力枇杷膠囊(本品含罌粟殼,不宜長期使用)強力枇杷露(本品含罌粟殼,不宜久服)、橘紅化痰丸;兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用的兩個品種2種:克咳片、強力枇杷露;兒童慎用的1種:腸胃寧片;兒童禁用的2個品種:固腸止瀉膠囊、消炎止咳片(兒童禁服);孕婦、哺乳期婦女及兒童慎用的1個品種:強力枇杷膠囊。

3.9 按功能主治和適應證統計 通過統計,主要有止嗽定喘、澀腸止瀉、消腫止痛以及生肌四類功效。止嗽定喘15個品種:二母安嗽丸、止咳寶片、止嗽化痰丸、克咳片、枇杷止咳軟膠囊(顆粒)、枇杷止咳膠囊、枇杷止咳顆粒、復方滿山紅糖漿、洋參保肺丸、宣肺止嗽合劑、消炎止咳片、強力枇杷膠囊(膏、露)、強力枇杷膏(蜜煉)、強力枇杷露和橘紅化痰丸。澀腸止瀉2個品種:腸胃寧片以及固腸止瀉膠囊。消腫止痛,生肌共2個品種:肛泰軟膏和京萬紅軟膏。

4 對含罌粟殼中藥制劑的分析與建議

通過對上述匯總數據情況分析發現,在國家政策方面存在制約含罌粟殼成方制劑的注冊審評的瓶頸,另外《中國藥典》2020年版(一部)中含罌粟殼成方制劑品種少和制劑劑型不多,部分處方中未按臨床使用需求及傳統炮制要求使用罌粟殼,有的中藥制劑使用注意和用法用量描述不嚴謹、不規范,對鑒別、含量測定項目沒有明確統一的要求等方面的問題。為了拓展含罌粟殼成方制劑的中醫臨床用藥范圍,規范含罌粟殼成方制劑使用說明與質量標準,加強罌粟殼安全合理用藥,本課題組提出以下建議:

4.1 加大含罌粟殼成方制劑政策支持 《中華人民共和國藥品管理法》第二章第十六條第二款“國家鼓勵運用現代科學技術和傳統中藥研究方法開展中藥科學技術研究和藥物開發,建立和完善符合中藥特點的技術評價體系,促進中藥傳承創新”為中藥研究發展提供了法律保障[9]。然而《關于加強對含罌粟殼中藥注冊管理的通知》(食藥監注函〔2006〕112號)的規定仍在執行,與當前我國促進中醫藥發展政策不相適應,致使罌粟殼制劑在臨床研究應用方面受到了限制。罌粟殼使用歷史悠久,臨床療效確切,建議國家結合當前中醫藥的政策要求及發展形勢,及時出臺針對含罌粟殼制劑研究、注冊、審評、上市后再評價等方面的一系列具體的具有可操作性的政策,及時廢止與當前政策不相適應的文件通知,并加大對罌粟殼及其成方制劑的臨床使用調研,促進藥品上市持有人或藥品生產企業加大這一類產品臨床研究及注冊申報的積極性,為發揮中醫藥臨床治療特色提供政策支持,不能因其屬于麻醉藥品,其有一定的成癮性等毒副作用,管理嚴格等原因,而在中醫臨床治療方面受到限制。建議在政策允許的情況下擴大延伸研究罌粟殼止痛、收澀、鎮咳等臨床治療范圍,嘗試拓展一些新型劑型如兒童灌腸止瀉,外用貼敷止痛、止咳等用藥方式以減少罌粟殼帶來的毒副作用。

4.2 加強含罌粟殼中藥制劑的基礎研究

4.2.1 炮制品與生品使用研究 《中國藥典》2020年版(四部)“炮制通則”中規定,中藥炮制是按照中醫藥理論,根據藥材自身性質,以及調劑、制劑和臨床應用的需要,所采取的一項獨特的制藥技術[10]。中藥炮制在我國具有悠久的歷史,是祖國中醫藥學的重要組成部分,數千年來在防病治病中起到重要作用,保證了中醫臨癥用藥安全有效,藥物通過不同的炮制方法起到增強療效,降低毒性,矯味等作用,達到臨床用藥治病所需目的,使其發揮最佳藥用作用。古代醫家對罌粟殼的應用及炮制已有較全面的認識并積累了豐富的臨床經驗。如《景岳全書》曰 “ 醋拌炒用甚固大腸,久痢滑瀉必用,須加甘補同煎……濕熱下痢乃非所宜”。《本經逢原 》“蜜制止咳,醋制止痢”認為蜜制罌粟殼止嗽作用強,醋制罌粟殼止痢效果好。《本草備要》“醋炒或蜜炒用,性緊澀,不制多令人吐逆。”也對罌粟殼的炮制進行描述。《本草綱目》有“熱痢便血粟殼醋炙一兩……小兒下痢用罌粟殼半兩,醋炒為末……久咳不止罌粟殼去筋密炙為末”的描述。《醫學啟源》中描述“姜制和鹽豉制目的是為了增強祛痰作用”。

《中國藥典》2020年版(一部)罌粟殼飲片炮制項下只收載了罌粟殼和蜜罌粟殼,含罌粟殼的成方制劑中也僅有宣肺止嗽合劑1個品種使用了蜜炙罌粟殼,尚存在不盡合理之處,通過統計發現含罌粟殼制劑品種中主要以止嗽定喘、澀腸止瀉為主,本課題組建議在臨床應用罌粟殼時應汲取傳承古代中醫藥積累的炮制經驗,遵循傳統的炮制方法,區分生熟,根據不同治療目的采取不同炮制方法,并應用到成方制劑中,在臨床使用中達到最佳療效。如治療喘咳等肺部疾病時易使用蜜炙品,澀腸、止痢、止瀉、止痛方面宜用醋炙品。

4.2.2 質量標準的研究 通過表3分析可以看出,對19個含有罌粟殼(含罌粟殼浸膏1個)的中藥成方制劑的鑒別和含量測定項目統計分析,有無鑒別(顯微、理化)、含量測定與罌粟殼處方中用量多少無關,無規律可循,如固腸止瀉膠囊罌粟殼處方用量113 g、消炎止咳片罌粟殼處方用量10 g均規定進行罌粟殼顯微鑒別,而二母安嗽丸粟殼處方用量216 g未規定進行罌粟殼顯微鑒別。消炎止咳片罌粟殼處方用量10 g進行含量測定,而止嗽化痰丸罌粟殼處方用量625 g也未進行含量測定。另外,要求含罌粟殼含量量測定的成分也不一,有的以嗎啡計,有的以無水嗎啡計,有的以嗎啡計和以嗎啡、磷酸可待因、鹽酸罌粟堿的總量計等。導致質量標準的不公平、不統一、不嚴謹,建議可根據制劑中罌粟殼處方用量多少來確定是否增加罌粟殼的顯微鑒別、理化鑒別、含量測定及測定具體成分等項目內容,使檢驗更具操作性、更有實際意義,質量標準更合理。

表3 含罌粟成方制劑處方中罌粟殼用量、罌粟殼每日最高服用量、鑒別、含量測定對比表

4.2.3 使用注意用法用量的研究

4.2.3.1 使用注意方面 對“注意”項下描述的用藥禁忌注意事項統計發現,含罌粟殼成方制劑使用注意中涉及孕婦、嬰兒及哺乳期婦女忌服:兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用;兒童慎用;兒童禁用;孕婦、哺乳期婦女及兒童慎用;本品含罌粟殼不易長期服用等情形的描述。按照醫學概念的規定“忌用”“禁用”“慎用”的醫學臨床意義不同,《中國藥典》2020年版(一部)罌粟殼“注意”項下規定“本品易成癮,不宜常服;孕婦及兒童禁用;運動員慎用”,顯然個別罌粟殼成方制劑中的表述與罌粟殼項下規定不符。

本課題組通過匯總含罌粟殼制劑中罌粟殼每日最高服用量,其中超過6 g的只有洋參保肺丸為6.7 g,其余均在3～6 g規定的安全用量范圍內。兒童使用罌粟殼治療疾病從古至今均有之,而《中國藥典》2020年版(一部)中罌粟殼注意項下規定“兒童禁用”,限制了兒童使用罌粟殼。罌粟殼主要含有嗎啡、可待因、罌粟堿、原阿片堿等化學成分[12]。收集罌粟殼中藥飲片 ADR/ADE文獻報道38篇,病例159例,分析可知,罌粟殼飲片ADR/ADE的臨床表現主要為A、B型不良反應,以毒副反應較為常見,其主要影響因素為嬰幼兒用藥、超劑量服用及自行服藥,檢索到159例罌粟殼引起的安全事件報道,其發生ADR/ADE的主要原因是使用不當[17]。本課題組通過查閱相關資料,未發現含罌粟殼成方制劑不良反應的報道。《中國藥典》2020年版(一部)罌粟殼項下的“孕婦及兒童禁用”值得商榷,建議藥典修訂時改為“孕婦及兒童慎用”更為合理,并根據處方中罌粟殼使用量、服用量、服用對象、服用時限等因素,合理制定使用說明或使用禁忌。含罌粟殼成方制劑均明確標注“本品含罌粟殼,易成癮,不宜長期服用”和“本品含興奮劑,運動員慎用”的警示語,以便在臨床用藥中起到警示作用。

4.2.3.2 用法用量方面 強力枇杷膏(蜜煉)、強力枇杷露項下【用法用量】標注“口服。一次20 g,一天3次,小兒酌減”,未規定小兒具體使用量。還有,腸胃寧片“口服。一次4～5片,一天3次”不確切的描述。致使患者在臨床用藥中對具體用量掌握不準確。應規范用法,明確用量,特別是在小兒用藥方面更應慎之又慎,防止因服用不當產生的不良后果。

4.3 提高臨床合理用藥水平 為提高含罌粟殼成方制劑理用藥水平,減少毒副作用,保障臨床用藥安全,本課題組認為應做好以下3個方面:①加強臨床醫師及零售環節執業藥師培訓,使其熟練掌握含罌粟殼成方制劑臨床用法,提高對認識,指導臨床合理應用。②加強合理用藥宣傳,建立用藥回訪制度。正面宣傳普罌粟殼臨床用藥知識,減少對罌粟殼毒性的偏見。對于用藥時間過長或使用對象為兒童、老弱病殘的,應定期回訪,掌握用藥情況,收集用藥不良反應,以便及時調整用藥。③加強上市前和上市后的針對兒童、老年人、妊娠期及哺乳期婦女等特殊人群的臨床試驗研究,鼓勵企業開展上市后Ⅳ期臨床特殊人群的安全性評價研究,通過數據分析明確含罌粟殼成方制劑的藥用特點、適用人群、劑量療程、用藥禁忌、不良反應等信息,建立風險管理制度,及時預防和控制風險,并為臨床用藥安全提供真實可靠信息,提供數據支持。

5 討論與結語

罌粟殼為傳統中藥,治療疾病古已有之,療效確切。由于《中國藥典》2020年版(一部)所收載的含罌粟殼中藥成方制劑品種少,在質量標準、用法用量、使用注意以及處方中使用生品或炮制品等方面存在一些不規范的地方。為此,作者提出如下幾點建議:

5.1 本文首次對《中國藥典》2020年版(一部)收錄的罌粟殼中藥成方制劑進行了匯總分析并發現,盡管罌粟殼具有一定的治療作用,然而《中國藥典》2020年版(一部)收載的中藥成方制劑卻非常少,僅有19個,僅占全部中藥成方制劑的1.24%。這表明,罌粟殼成方制劑有關的基礎研究薄弱,罌粟殼成方制劑臨床應用少,故而對罌粟殼成方制劑的研究、應用、評價、監管各方面仍需要進一步地深入探討研究。

5.2 中藥制劑的有效性與安全性是中醫藥現代化的基礎。通過作者的分析,目前收錄于《中國藥典》2020年版(一部)的罌粟殼中藥成方制劑仍有部分存在有效性與安全性論證不足的問題。例如,有未明確規定罌粟殼含量的制劑品種(止嗽化痰丸、腸胃寧片等),有未明確使用注意事項的制劑品種(枇杷止咳膠囊、 枇杷止咳顆粒等),有未明確用量的制劑品種(腸胃寧片等)。其余制劑品種亦需要深入探究量效關系、量毒關系以及制劑工藝與藥理作用之間的關系、對有效成分的影響以及各中藥之間的互作關系等。

5.3 要加強基礎知識研究,加大對于罌粟殼相關科研的投入力度。對于罌粟殼制劑的藥理作用、制劑工藝、量效關系、量毒關系等安全性方面要進行仔細深入的研究,使治療范圍更廣泛,臨床療效更明顯,質量標準更合理,用法用量和用藥禁忌更規范,最大限度降低含罌粟殼成方制劑毒副作用及不良反應,確保臨床用藥安全有效。為《中國藥典》收載的含罌粟殼中藥成方制劑品種修訂提供參考,使其更加規范、嚴謹和權威。