嵌合抗原受體T 細胞治療惡性腫瘤的研究進展

楊 翀，張 毅

（天津市環湖醫院，天津 300350）

嵌合抗原受體（CAR）是源自編碼單鏈可變片段（scFv）轉基因的嵌合免疫球蛋白T 細胞受體（TCR）分子，能夠識別并結合腫瘤相關抗原（TAA），通過結構域和共刺激域的激活信號激活嵌合抗原受體T 細胞（CAR T），誘導細胞因子釋放和轉錄因子表達，促進T細胞的活化和功能，最終產生針對腫瘤細胞的細胞毒活性［1］。臨床上，CAR T 治療首先需要收集患者的外周血和T 細胞，T 細胞在體外進行刺激擴增并通過病毒載體轉入特定的CAR 基因，稱為CAR T，隨后將CAR T 回輸給患者，在患者體內行使設定的腫瘤殺傷作用［2］。相較于化療，放療及手術治療，這種治療方式緩解率更高，副作用更少，患者預后生活質量更高。

目前，CAR T 過繼轉移在治療白血病和淋巴瘤等多項臨床試驗研究中取得了驚人的結果，但對實體瘤的作用有限，其原因包括免疫逃逸、CAR T 細胞遷移、免疫抑制性腫瘤微環境和抗原表達異質性等。此外，CAR T 是活性藥物，雖具有顯著的抗腫瘤活性，但也可誘發嚴重的毒性反應。因此，CAR T 對實體瘤方面研究的新方法應專注于增強效力而非增加毒性。本綜述概述了CAR T 的發展現狀，并對其在血液系統惡性腫瘤和實體瘤研究應用中遇到的諸多挑戰及應對方法進行總結。

1 CAR 的結構與演變

CAR 的結構主要由細胞外域和細胞內域組成。細胞外域包括靶向域和鉸鏈區；細胞內域包括跨膜域（TM）、共刺激域（通常為CD3ζ）和激活域［3］。CAR 的靶向域通常來源于單克隆抗體（mAb）的單鏈可變片段（scFv），負責識別并結合在腫瘤細胞表面表達的TAA［4］。……