統(tǒng)計學(xué)預(yù)測模型列線圖在眼科的應(yīng)用

惠延年

0 列線圖簡介

列線圖(alignment diagram),按音譯又稱諾莫圖(nomogram),是通過多因素回歸分析(Cox回歸、Logistic回歸等)得出各個影響因素對結(jié)局變量的影響程度(回歸系數(shù)大小),構(gòu)建列線圖并評估其預(yù)測能力,用于預(yù)測事件發(fā)生風(fēng)險(在醫(yī)學(xué)上診斷或預(yù)測疾病發(fā)生發(fā)展與后果等)的統(tǒng)計學(xué)預(yù)測模型。這種用圖形化計算解決復(fù)雜函數(shù)的求值方法,1884年由Philbert Maurice d’Ocagne發(fā)明。

列線圖由左邊的影響因素(變量)名稱以及右邊各自對應(yīng)的帶有刻度的線段所組成,所謂“列線”。其包括三部分:(1)預(yù)測模型的多個變量名稱。每一變量(如年齡)對應(yīng)的線段刻度(評分標尺),代表其可取值范圍。線段的長度表示該因素對結(jié)局事件的貢獻及預(yù)測能力的大小。(2)得分。每個影響因素按取值水平進行評分(單項得分),將各個評分相加得到總得分。(3)預(yù)測值或概率。通過總評分與結(jié)局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系,計算出該個體結(jié)局事件的預(yù)測值。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中,根據(jù)患者的狀況定位其各預(yù)測因素對應(yīng)的線段在評分標尺上的位置,得出每個因素的分值及總分,定位于總分軸上,其所對應(yīng)的風(fēng)險系數(shù)可反映該患者患病的預(yù)測風(fēng)險。

列線圖將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)橹庇^便于理解的可視化圖形,使得多指標聯(lián)合診斷或預(yù)測疾病發(fā)展的預(yù)測結(jié)果直觀易懂,可用來確定個體某指標的預(yù)測值在總體中的百分位數(shù)(百分位列線圖),或特定事件如發(fā)病、復(fù)發(fā)、預(yù)后、生存等的概率(概率列線圖)。便于評估患者病情,也有助于一般人群和健康管理人員了解疾病風(fēng)險。這些特點使列線圖在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用由來已久。隨著醫(yī)學(xué)科技的飛速發(fā)展和臨床個性化醫(yī)療的需求劇增,在臨床醫(yī)學(xué)中得到越來越多的關(guān)注和爆發(fā)式應(yīng)用,近年來基于列線圖的高質(zhì)量論文也越來越多。

1 列線圖相關(guān)應(yīng)用概況

1.1 臨床醫(yī)學(xué)列線圖早已應(yīng)用在許多專業(yè)領(lǐng)域,臨床醫(yī)學(xué)是其中最重要的方面。用“nomogram in clinical medicine”作為關(guān)鍵詞檢索PubMed,自1972年至今檢出5124篇。最早的一篇是1972年基于列線圖的通氣能力預(yù)測的論文。近5a內(nèi)有4327篇,占總量的84.4%;單是2022年就有1789篇,2023.01有189篇,涉及到各個臨床學(xué)科及亞專科。

1.2 眼科列線圖在眼科的應(yīng)用始于1988年,迄今可檢出387篇。近5a有199篇(占51.4%);單是2022年就有80篇,2023.01有20篇,涵蓋了眼科的各個亞專科。最早的一篇是1988年Mount Sinai醫(yī)院眼科提出了一種適合用氟硅丙烯酸酯隱形眼鏡的列線圖,使用該模型在814例患者(1578眼)中獲得了90%的首次擬合成功率[1]。

2 列線圖在眼科的應(yīng)用舉例

從近5a PubMed收錄的眼科文獻看,列線圖的構(gòu)建和應(yīng)用涉及各亞專科,在此舉例如下。

2.1 糖尿病及視網(wǎng)膜病變我國是糖尿病(DM)大國,糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)已受到高度關(guān)注。檢出近5a相關(guān)論文22篇(含中文1篇)。有趣的是,20篇都由國內(nèi)學(xué)者報道。內(nèi)容包括1型DM患者發(fā)生非增殖性DR、2型DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險預(yù)測;影響因素涉及腎功能、糖尿病性腎病、蛋白尿、血膽固醇水平、代謝組學(xué)、下肢動脈粥樣硬化和高血壓等。還有對妊娠期DM患者產(chǎn)后2型DM的風(fēng)險研究,發(fā)現(xiàn)家族史、妊娠高血壓史、孕前BMI、26～30孕周2h血糖為預(yù)測因素。

袁容娣團隊[2]為預(yù)測DR視力損害的風(fēng)險因素,納入患者133例252眼,將系統(tǒng)與眼科檢查、OCT/OCTA、FFA指標在內(nèi)的29個參數(shù)納入分析,結(jié)果顯示黃斑缺血分級、視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂、外層破壞、脈絡(luò)膜毛細血管密度為危險因素;經(jīng)內(nèi)部驗證,提示模型中的風(fēng)險閾值概率可用于指導(dǎo)臨床實踐。

“和諧”是廣東廣雅中學(xué)的辦學(xué)理念，也是學(xué)校培養(yǎng)人才的目標和特色。建校128年來，學(xué)校歷盡滄桑，飽經(jīng)動蕩，三遷校址，幾易校名，“和諧”教育理念卻一脈相承，被稱為“中國近現(xiàn)代教育史活的見證”。

法國學(xué)者基于抗VEGF藥物治療初發(fā)DME第1a良好功能反應(yīng)的基線變量建立列線圖。結(jié)果顯示年齡、基線視力和橢圓體帶完整性是功能預(yù)后因素,在另外的多中心驗證隊列測試該列線圖具有良好的功能性反應(yīng)鑒別能力[3]。

金陳進團隊[4]開發(fā)了一種利用系統(tǒng)變量預(yù)測DM患者發(fā)生有臨床意義黃斑水腫(CSME)風(fēng)險的列線圖,共納入349例患者(訓(xùn)練與驗證組分別為240、109例),采用糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)、尿酸、胰島素應(yīng)用與劑量、尿蛋白等級和病程等參數(shù)做分析,進行了內(nèi)部和外部驗證。結(jié)果顯示DPN癥狀和腎功能可能是CSME的重要危險因素,可協(xié)助快速識別CSME患者及早期診療。

2.2 眼前段疾病眼前段疾病包括白內(nèi)障、青光眼、角膜病、干眼及相關(guān)并發(fā)癥等10余篇。例如,有晶狀體眼IOL植入穹窿高度的預(yù)測,后房型IOL大小的選擇,穿透性角膜移植術(shù)后植片存活預(yù)測,以及角膜內(nèi)環(huán)段植入治療圓錐角膜。

張銘志團隊[5]構(gòu)建了預(yù)測原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)患者白內(nèi)障摘除合并房角分離術(shù)后屈光不正風(fēng)險的列線圖。結(jié)果顯示眼軸對屈光結(jié)果的影響最大;術(shù)前眼軸越短,發(fā)生屈光不正事件的概率越大。該研究還評估了4種IOL度數(shù)計算公式的準確性。楊惠春等[6]在《國際眼科雜志》中文刊(IES)報告,納入148例構(gòu)建預(yù)測晶狀體溶解性青光眼(PLG)患者白內(nèi)障手術(shù)后高眼壓危險因素的列線圖。結(jié)果顯示術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)前合并葡萄膜炎或眼外傷、合并糖尿病及高度近視,依次是該類患者由強到弱的影響因素。該列線圖可協(xié)助制定個體化治療方案,改善預(yù)后。鮮依鲆等[7]對212例2型DM患者白內(nèi)障術(shù)后的研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后焦慮、抑郁、手術(shù)切口、用藥依從性、血清炎癥因子及HbA1c水平均是此類患者術(shù)后并發(fā)干眼的危險因素,早期識別并及時進行干預(yù)有利于降低術(shù)后干眼發(fā)生率。

西班牙學(xué)者在InternationalJournalofOphthalmolgy(IJO) 報告了圓錐角膜費拉拉環(huán)段植入的列線圖及其短期臨床療效評估。納入了88例患者,使用優(yōu)化的列線圖選擇每例植入的環(huán)段,結(jié)果植入后視力改善,角膜中央前部和后部明顯變平,散光明顯減少,證實基于列線圖的植入費拉拉環(huán)術(shù)可安全有效地促進患者視力恢復(fù)并控制原發(fā)性彗差[8]。

2.3 近視防治對近視的關(guān)注度很高,近5a有52篇論文檢出。內(nèi)容包括學(xué)前與學(xué)齡兒童近視預(yù)測、近視屈光手術(shù)、近視眼盤周神經(jīng)纖維層厚度及其與眼軸的關(guān)系、角膜塑形鏡與兒童近視進展等。約1/3的論文由國內(nèi)學(xué)者完成。

陳浩團隊[9]基于學(xué)校的前瞻性隊列研究,招募了1073名學(xué)齡前兒童,分為培訓(xùn)和驗證隊列。結(jié)果基線時的預(yù)測因子包括性別、等效球鏡度數(shù)、眼軸長度、角膜屈光度和陽性相對調(diào)節(jié)。該列線圖顯示了良好的校準、臨床凈效益和鑒別能力,對小學(xué)生近視的發(fā)生可提供準確和個性化的預(yù)測,但需要外部驗證其普適性。

劉虎團隊[10]為預(yù)測學(xué)齡前兒童的近視,納入了830名兒童(男433、女397,基線年齡40.83±3.43mo),隨訪2a。在多變量分析中,基線眼軸(AL)、AL/CR(角膜曲率半徑)、父母均近視與未來等效球鏡度數(shù)(SE)之間呈顯著的負相關(guān)。結(jié)論是AL和AL/CR可作為確定低齡學(xué)齡前近視高危人群的可獲得指標。

喬彤團隊[11]開發(fā)并驗證了一種配戴角膜塑形鏡(OK)兒童近視快速發(fā)展風(fēng)險預(yù)測模型列線圖及在線計算器。通過對560例1051眼(訓(xùn)練與驗證隊列分別為735、316眼)的回顧性研究,在11個潛在預(yù)測因素中,確定年齡、基線等效球鏡度數(shù)、瞳孔直徑和水平可見虹膜直徑是預(yù)測因素。該列線圖簡單易用,在線計算器公開,可幫助接受OK治療的兒童及早預(yù)測近視發(fā)展風(fēng)險。

2.4 視網(wǎng)膜脫離和眼腫瘤及其它列線圖以眼部腫瘤的相關(guān)研究較多。

潘欽托團隊[12]新近在InternationalJournalofOphthalmolgy(IJO) 報告,741例原發(fā)性視網(wǎng)膜脫離(RRD)患者分為訓(xùn)練和驗證組(521、220例),建立預(yù)測術(shù)后無PVR發(fā)生概率的列線圖。發(fā)現(xiàn)術(shù)前PVR、硅油填塞時間、光凝能量、視網(wǎng)膜裂孔大小和高血壓是其重要危險因素。該列線圖可有效預(yù)測術(shù)后4、5、6mo不發(fā)生PVR的概率,并在隨訪期間協(xié)助臨床決策。

趙明威團隊[13]開發(fā)和驗證了一個預(yù)測葡萄膜黑色素瘤(UM)患者癌癥特異性生存(CSS)的列線圖。從監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫內(nèi)UM患者的數(shù)據(jù)中,納入839例分配到訓(xùn)練和驗證隊列(分別為588、251例)。結(jié)果顯示年齡、組織學(xué)類型、T分期和M分期是預(yù)測UM患者CSS的預(yù)后因素。3a和5a的CSS概率在列線圖預(yù)測與實際觀測一致。這種方便的列線圖工具能可靠預(yù)測和評估UM患者癌癥特異性生存期及預(yù)后。

鄭廣瑛團隊[14]提出選擇性剪接(AS)不平衡是腫瘤發(fā)生發(fā)展的標志之一,但UM中相關(guān)研究很少。經(jīng)篩選2886例與生存相關(guān)的AS事件,研究了風(fēng)險評分與腫瘤浸潤免疫細胞和免疫檢查點封鎖(ICB)基因的相關(guān)性。結(jié)果風(fēng)險評分與ICB關(guān)鍵靶點(HAVCR2、IDO1和PDCD1)以及T細胞、髓系抑制性細胞MDSC和活化B細胞的浸潤呈正相關(guān)。該研究提供了新的風(fēng)險評分指標和列線圖,可用于UM預(yù)后的預(yù)測,對免疫靶向治療的開發(fā)、改善預(yù)后具有顯著意義。

趙世紅團隊[15]在InternationalJournalofOphthalmolgy(IJO) 報告應(yīng)用列線圖作為顱內(nèi)動脈瘤(IA)患者動眼神經(jīng)麻痹(ONP)的預(yù)測模型。共納入329例患者,結(jié)果顯示后交通動脈的動脈瘤和動脈瘤直徑是其危險因素,前者也是ONP嚴重程度的唯一危險因素。所建立的列線圖預(yù)測可靠準確。

3 列線圖構(gòu)建與應(yīng)用須注意的一些問題

列線圖是預(yù)測與評估疾病的重要方法,但要真正用于臨床還存在較多問題。

3.1 選題與相關(guān)變量選擇一個有意義、實用性強、可通過列線圖得到解決的具體而集中的臨床問題最為重要。應(yīng)根據(jù)臨床共識(即已知與預(yù)后所有的相關(guān)因素)選擇變量。研究結(jié)局應(yīng)有清晰的、被廣泛接受的定義。選擇的問題過大,難以包括所有可能的相關(guān)變量,得出的結(jié)果會不準確,難以被接受。大多數(shù)僅基于自己數(shù)據(jù)的變量篩選,其普遍性常受到質(zhì)疑。基于不同數(shù)據(jù)的變量和純粹基于統(tǒng)計顯著性的選擇也會產(chǎn)生疑義。

3.2 樣本量與代表人群合適的樣本量是必要的,也可通過列線圖計算。研究對象應(yīng)代表患有該疾病的一般人群,以便評估其對患者的適用性。單中心數(shù)據(jù)可有更完整的數(shù)據(jù)集,但容易存在偏差;可采用多中心或數(shù)據(jù)庫來克服。

3.3 驗證與校準列線圖應(yīng)經(jīng)過內(nèi)部與外部驗證,以獲得對模型性能(辨別性、校準性和臨床有效性)進行評估。多數(shù)論文僅報告采用自抽樣法或交叉驗證的內(nèi)部驗證方法,但僅此不能消除由于變量和閾值選擇產(chǎn)生的誤差,也不能評估不同患者群體的準確性。外部驗證是使用另外研究對象的數(shù)據(jù)驗證。只有當模型的預(yù)測效果得到了明確驗證后,制作的列線圖才會有較好的應(yīng)用價值。

3.4 臨床應(yīng)用與限制按照列線圖的前瞻性決策在臨床決策的正確性、能否用于特定患者、是否便于與患者溝通、患者的滿意度等,都需要在實踐中回答。一個不準確的列線圖預(yù)測疾病發(fā)生率或轉(zhuǎn)歸可能會給患者和家屬帶來痛苦。隨著療法的改進、早期檢測和自然病程的改變,疾病的結(jié)局是變化的;由此,列線圖的性能會隨時間推移而需要修改。在應(yīng)用于臨床決策之前,必須對列線圖進行嚴格的審查,其性能和局限性需要得到廣泛的認可。

4 結(jié)語

列線圖是一種利用統(tǒng)計學(xué)分析構(gòu)建的預(yù)測模型。目前不少眼科臨床醫(yī)師尚不夠熟悉。本篇短文旨在引起同道的關(guān)注與參與。隨著醫(yī)學(xué)科技以及組學(xué)、生物標志物等方面的快速發(fā)展,對各類疾病的認識加深,臨床觀察指標增多,使我們有可能深入揭示疾病或病變的發(fā)生發(fā)展規(guī)律,從而利用相關(guān)指標參數(shù)做出準確預(yù)測和醫(yī)療決策。高質(zhì)量列線圖的準確性和可視化優(yōu)勢,將為臨床實施個性化精準醫(yī)療、醫(yī)患和諧溝通、爭取最佳療效等方面發(fā)揮更大作用。