幽門螺桿菌與眼部疾病相關性研究進展

薛愚愚,周 琦,宿曉娟,葉河江

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是一種螺旋狀的具有鞭毛的革蘭氏陰性細菌,定植于胃黏膜,與胃炎、十二指腸潰瘍和胃癌有關[1- 2]。近年來,越來越多的研究顯示幽門螺桿菌與一些常見眼科疾病的發生、發展有關。幽門螺桿菌可能通過氧化損傷、循環障礙和免疫損傷等方式影響眼部疾病的病理生理過程。深入探討幽門螺桿菌與常見眼部疾病的關系可為某些眼病的預防或治療提供新的思路。

1 幽門螺桿菌概述

幽門螺桿菌感染是最常見的慢性細菌感染之一,世界上大約一半的人受其影響。這種細菌在發達國家和兒童中的流行率正在下降,但在經濟不發達地區和移民中的感染率在升高[3-5]。研究表明該菌具有多種毒力因子,包括細胞毒素相關基因A、空泡毒素A,以及不同的外膜蛋白,其中細胞毒素相關基因A (Cytotoxin-associated gene A,CagA)是主要的毒力因子,也是胃癌發生的始動因素[6-8]。目前,幽門螺桿菌可通過非侵入性方法(尿素呼氣試驗、糞便抗原檢測、血清學檢測)和侵入性方法(組織學檢查、培養、快速尿素酶試驗)進行檢測[9]。

近年來最新研究表明,幽門螺桿菌感染不僅與多種消化系統疾病相關,也在一些胃腸疾病以外的致病機制中具有潛在的作用,包括心血管、代謝、神經退行性疾病、肺部疾病和結直腸疾病等[10-11]。幽門螺桿菌感染還與一些眼科疾病有關,包括中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、青光眼、前葡萄膜炎和眼附屬器淋巴瘤等[4, 12-13]。

幽門螺桿菌可能通過以下機制引起多種眼部疾病:(1)氧化損傷:產生活性氧代謝物和循環脂質過氧化[12, 14],釋放促炎物質[12, 15]。(2)循環障礙:釋放血管活性物質,促進血小板活化和聚集[16],刺激單凝細胞誘導組織因子樣促凝活性,將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白[17]。(3)一氧化氮的亞硝化應激:慢性幽門螺桿菌感染會持續性、波動性的產生一氧化氮,引起亞硝化性應激,誘導細胞凋亡[18]。(4)免疫損傷:引起內皮抗原和Lewis-x抗原的交叉擬態的發展,誘導產生幽門螺桿菌熱休克蛋白[19]。其中,氧化損傷可能是幽門螺桿菌感染與眼部疾病相互聯系的關鍵。在幽門螺桿菌感染的受試者中氧化損傷增加,線粒體功能下降,活性氧產生速度增加,線粒體DNA突變積累,DNA、蛋白質和脂類氧化損傷水平增加,炎癥介質增加[12, 20]。這種現象不僅發生在感染的胃黏膜局部,而且可能通過循環到達全身水平,產生全身性炎癥狀態,從而影響包括眼睛在內的多種器官和組織[12, 14]。還需要大規模的研究來驗證兩者間是否存在因果關系。

2 幽門螺桿菌與中心性漿液性脈絡膜視網膜病變

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)是一種以局限性漿液性視網膜脫離為特征的疾病,常伴有視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)的局灶性脫離。后極部視網膜下液的積聚與脈絡膜充血、滲漏以及RPE的功能障礙有關。

有多項病例對照研究探索了幽門螺桿菌是否是中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的危險因素[16, 21-22]。一項最終納入5篇文章,302例CSC患者的Meta分析[23]表明幽門螺桿菌感染在CSC患者中的感染率明顯更高。

雖然研究人員尚不清楚CSC中導致黃斑區視網膜脫離的確切病理生理機制,但很多眼科醫生認為其機制可能與脈絡膜血管擴張、高通透性及RPE的屏障功能受損有關[24]。有研究認為幽門螺桿菌直接或間接參與了許多血管疾病的發病機制。幽門螺桿菌感染可引起大鼠血管通透性增加、白細胞黏附和血小板聚集[16]。幽門螺桿菌可能有助于動脈粥樣硬化的形成[21, 25-26]。具體來講,幽門螺桿菌的CagA陽性菌株可顯著增加動脈粥樣硬化的發生風險,抗CagA抗體與血管壁抗原發生交叉反應,引發免疫級聯反應,使動脈細胞壁受損并導致動脈粥樣硬化。

關于根除幽門螺桿菌對CSC的影響,Zavoloka等[27]對93例感染幽門螺桿菌的急性CSC患者隨訪2a,根除幽門螺桿菌組2a后的視力增加,暗點發生率和視物變形發生率降低。說明根除幽門螺桿菌對急性CSC患者有效。Rahbani-Nodar等[28]研究50例感染幽門螺桿菌的特發性CSC患者,使用隨機分配軟件將患者分為兩組,接受抗幽門螺桿菌根除方案治療組和未接受抗幽門螺桿菌治療組。定期進行視力測試和視網膜下積液測量。結果表明根除幽門螺桿菌的治療方案可以加速特發性CSC視網膜下積液的重吸收,但平均視力的差異無統計學意義。上述研究均表明根除幽門螺桿菌對CSC患者有一定效果,但研究例數較少,還需要對更多的患者進行進一步研究,并注意在研究中延長隨訪期,以評估根除幽門螺桿菌在CSC患者預后和治療中的作用。

3 幽門螺桿菌與青光眼

2001年,通過對胃活檢標本的組織學研究,研究人員首次發現在患有原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)和假性剝脫性青光眼(pseudo-exfoliative glaucoma,PXFG)的希臘患者中幽門螺桿菌的感染率很高[29]。2012年,Zavos等[30]首次在抗青光眼治療無效而接受小梁切除術的希臘POAG患者的小梁和虹膜切面活檢標本中檢測到幽門螺桿菌感染。

有多項研究在青光眼患者的血清或房水中檢測到了幽門螺桿菌抗體。Kim等[31]比較韓國100例正常眼壓青光眼(normal tension glaucoma,NTG)患者和88例在同一診所就診的非青光眼患者的幽門螺桿菌血清學檢測結果,發現NTG患者的血清學陽性結果顯著高于非青光眼組。李俊等[32]通過血清檢測發現幽門螺桿菌感染與原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)病情密切相關。而希臘的一項研究[33]發現POAG和PXFG患者房水中幽門螺桿菌抗體水平都升高。以上研究通過檢測特異性抗體將眼部與病原體聯系起來。然而,這并不能直接證明眼部感染了相應的病原體,因為在全身感染期間產生的抗體可以通過血液循環到達眼睛。因此還需要更多的研究以證明這些抗體是局部產生的。

最近的一項橫斷面研究應用OCT技術計算視乳頭區域的放射狀毛細血管密度,結果發現幽門螺桿菌陽性患者的視乳頭周圍毛細血管密度相較于幽門螺桿菌陰性患者降低,提示幽門螺桿菌可能在青光眼的發病機制中起一定作用[34]。

最新的一項納入15篇文章,872例青光眼患者的Meta分析[19]顯示幽門螺桿菌感染和青光眼之間存在顯著的相關性(OR=2.08,95%CI:1.48～2.93,I2=61.54%)。亞組分析中,活動性幽門螺桿菌感染(經胃活檢證實)的青光眼患者OR值最高(OR=5.4,95%CI:3.17～9.2,P<0.001),且異質性為零。作者得出結論,活動性幽門螺桿菌感染可能與青光眼有關。

幽門螺桿菌可能通過氧化損傷、亞硝化應激和免疫損傷機制影響青光眼的病理生理過程。幽門螺桿菌感染可引起全身性氧化損傷,誘導線粒體內源性活性氧的產生,釋放各種促炎和血管活性物質,造成小梁網功能障礙,破壞血腦屏障和血眼屏障,影響細胞凋亡過程,在青光眼神經病變的誘導或進展中發揮作用[15, 35-37]。此外,慢性幽門螺桿菌感染會持續性、波動性的產生一氧化氮,引起亞硝化性應激,從而導致青光眼視神經病變中神經節細胞的凋亡[18]。免疫損傷方面,幽門螺桿菌抗原刺激產生識別同源宿主蛋白序列的特定抗體,如熱休克蛋白(HSPs)和趨化因子受體等。有研究發現熱休克蛋白存在于青光眼患者的視網膜部分,而趨化因子受體在青光眼患者的結膜上皮細胞中過度表達[19]。

相關臨床研究表明,根除幽門螺桿菌可能有利于青光眼的治療。其原因可能是根除幽門螺桿菌可導致細胞因子的變化,如促炎細胞因子水平的降低,從而減輕幽門螺桿菌感染引起的眼部癥狀[38]。Atilgan等[39]對幽門螺桿菌檢測呈陽性的土耳其患者進行根除治療后發現視網膜神經纖維層變薄,提示幽門螺桿菌感染可能引起視網膜神經纖維層局限性損傷,是青光眼的早期征象。Ala等[40]對40例伊朗的青光眼患者進行了研究。所有受試者均經過血清檢測驗證為幽門螺桿菌感染,干預組患者20例接受幽門螺桿菌的根除治療,而20名年齡匹配的對照組未接受治療。研究人員在干預組接受幽門螺桿菌根除治療2a后對兩個組的平均眼壓進行評估。結果表明根除幽門螺桿菌治療可能對青光眼的治療有積極作用。然而,臺灣的一項隊列研究表明,青光眼風險在正常人群、早期根除隊列和晚期根除隊列中沒有顯著差異[41]。這項研究有一定的特殊性,因為在臺灣,感染幽門螺桿菌的患者幾乎都要接受根除治療,這項研究無法分析沒有根除幽門螺桿菌的消化性潰瘍患者發生青光眼的相對風險,因而并未對根除和未根除幽門螺桿菌的人群進行比較。

由于研究設計和研究方法的不同,不適合在以上所有研究之間直接比較結果。并且在青光眼患者中,幽門螺桿菌的感染率似乎存在地域和種族的相似或差異。在幽門螺桿菌和青光眼的進展風險更相關的人群中,根除幽門螺桿菌可能會延緩青光眼的進展。盡管如此,我們并不能確定幽門螺桿菌感染者和非感染者的青光眼患病率是否有顯著差異。還需要進一步的大規模前瞻性研究來闡明這一問題。

4 幽門螺桿菌與前葡萄膜炎

急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis,AAU)是最常見的眼內炎癥形式,這種眼病常與脊柱關節病(spondyloarthropathy,SpA)同時出現,且兩者均與人類白細胞抗原B27(HLA-B27)陽性密切相關[42]。

有多項研究在前葡萄膜炎患者的房水和血清中檢測到了幽門螺桿菌抗體。2005年,德國的一項研究[43]首次檢測出AAU患者房水中幽門螺桿菌抗體為陽性。Kim等[44]進行的前瞻性研究中,165例韓國前葡萄膜炎患者接受血清學分析以確定是否存在幽門螺桿菌感染。研究人員隨后比較高眼壓和非高眼壓患者的血清學指標。結果發現前葡萄膜炎患者高眼壓與幽門螺桿菌感染有關。這些研究將AAU和病原體聯系起來,但依然需要更多的研究以證明這些抗體是局部產生的。

AAU 確切的發病機制至今尚不明確,可能與免疫、缺氧誘導的炎癥反應有關[45]。幽門螺桿菌感染會誘導體液和細胞免疫反應,并產生促炎細胞因子。免疫活性細胞和炎性物質會破壞血眼屏障。這些介質進入眼內后對繼發性眼壓升高也有重要影響。在小梁網發生的氧化應激可導致房水流出能力下降,繼而導致葡萄膜炎早期的眼壓急劇升高[44]。

5 幽門螺桿菌與眼附屬器淋巴瘤

眼附屬器淋巴瘤(ocular adnexa lymphoma,OAL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤,常見的原發亞型是黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)[46]。

Decaudin等[47]提出,與胃上皮細胞表達的自身抗原一樣,淚腺和胃可能具有共同的表位,這些表位可能是自身免疫性疾病的靶標。胃幽門螺桿菌感染導致淋巴細胞最初的惡性轉化,這些腫瘤B細胞隨后遷移到眼附件,在這里形成“異位淋巴瘤”。

Chan等[48]在原發性眼眶MALT淋巴瘤細胞中提取DNA,并進行聚合酶鏈式反應,7例中有2例檢測到幽門螺桿菌(這項研究的患者來自4個國家)。此發現說明幽門螺桿菌有可能是原發性眼眶淋巴瘤的病因。法國的Decaudin等[47]采用組織病理學分析和幽門螺桿菌特異性PCR檢測胃活檢組織中的幽門螺桿菌感染情況,發現胃幽門螺桿菌感染與OAL之間存在顯著的相關性,這種相關性在MALT/LPL的眼附屬器淋巴瘤中最高[47]。有爭議的是,2020年的一項Meta分析[49]納入了11項研究,共308例OAL患者,其中279例(90.6%)為MALT型OAL,其結果表明幽門螺桿菌在OAL患者中的患病率并不高于普通人群,這并不支持幽門螺桿菌胃部感染患者OAL風險增加的可能性。但16.8%的眼附屬器淋巴瘤和22.7%的MALT淋巴瘤患者中的幽門螺桿菌陽性表明幽門螺桿菌與眼附屬器淋巴瘤仍然有一定的關系。感染性因素在眼附件腫瘤中的作用有可能是遺傳和環境等危險因素的輔助因素。根除幽門螺桿菌治療有可能在預防或治療MALT淋巴瘤時起輔助作用。

6 幽門螺桿菌與其他眼部疾病

意大利的一項研究[50]將含有186例瞼緣炎患者的試驗組與含有215例無瞼緣炎的對照組進行比較,并通過呼氣試驗檢測幽門螺桿菌。結果發現幽門螺桿菌陽性患者的眼瞼炎癥比陰性患者更嚴重,且大約50%的患者在根除幽門螺桿菌后臨床癥狀有所改善。這似乎提示了幽門螺桿菌感染和瞼緣炎之間存在某種聯系,慢性瞼緣炎可能是幽門螺桿菌感染的一種外在表現。Hosseini等[51]推測,幽門螺桿菌感染引起的大量炎癥介質的慢性釋放,有可能是細菌和外膜抗原之間的交叉模仿機制所致。另外,研究人員已經在口腔中發現了幽門螺桿菌,但還不清楚口腔是否可以作為這種細菌的永久儲存庫。然而,幽門螺桿菌可使感染者呼出的氣體中產生氨、硝酸氫和氰化氫等有害物質。這些有害物質可能從口腔到達眼睛的前表面,導致眼瞼發炎或惡化。

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome,SS)是一類以淋巴細胞浸潤外分泌腺為主要特點的常見的系統性自身免疫性疾病,其主要臨床表現為口干、眼干、疲乏、關節酸痛和紫癜樣皮疹等[52]。SS的發病機制尚不明確,可能為多種因素共同作用、相互影響產生的結果,幽門螺桿菌感染可能是影響因素之一。一項納入9篇文章,619例SS患者的Meta分析[53]顯示SS患者的幽門螺桿菌感染率明顯較高。根除幽門螺桿菌治療能否改善SS患者眼部的臨床癥狀還需要進一步進行大樣本、多中心、且嚴格控制干擾因素的研究。

韓國的一項包含40例青睫綜合征患者的前瞻性研究表明,患者組血清中幽門螺桿菌陽性滴度明顯高于對照組。作者認為幽門螺桿菌免疫球蛋白是青睫綜合征的顯著危險因素[17]。目前關于這種疾病的研究較少,幽門螺桿菌可能觸發急性前房炎癥,進而通過影響房水引流導致眼壓升高。幽門螺桿菌在導致青睫綜合征方面可能是一個加重因素,而不是一個主導因素。

7 小結與展望

綜上所述,關于幽門螺桿菌和眼部疾病相關性的臨床和機制研究都已經取得了一定的進展。但最新的幾個薈萃分析都是對病例對照研究的分析,難以建立明確的因果關系。也有一些研究提示根除幽門螺桿菌對某些眼病有一定效果。這些研究結果的差異也可能和人種以及地域有一定關系,需要開展進一步的多中心、隨機、有對照的前瞻性研究以及更有說服力的機制研究以驗證幽門螺桿菌感染在這些眼科疾病發病機制中可能的作用。若這些作用得以證實,將為某些眼科疾病提供新的治療靶點,根除幽門螺桿菌的治療方案也可能成為新的治療選擇。