眼手術相關性干眼發病機制的研究進展

季 彤,樊 芳,賈志旸

0 引言

眼手術相關性干眼是眼部手術后以淚膜穩態失衡為特點的干眼,眼部手術尤其是眼前節手術通常會引起角結膜和淚膜的改變,從而引起干眼或加重干眼的程度,眼手術相關性干眼是眼部手術的常見并發癥之一[1]。眼手術相關性干眼不僅導致干眼的發生或加重,還可能導致眼表的損傷,嚴重者甚至損害視功能[2]。目前已有文獻報道角膜屈光手術、白內障手術、抗青光眼手術、斜視手術以及其他經眼表的眼底手術等均會導致術后干眼,以白內障手術和屈光手術導致的術后干眼報道最多[3-6]。隨著眼科手術的發展與普及,人們對視覺和生活質量有了更高的要求,術后干眼也受到了眼科醫生的廣泛關注,必要時應在圍術期加以干預,降低手術相關性干眼的發生及發展。

1 眼手術相關性干眼的病因及機制

眼手術相關性干眼通常分為兩種情況:(1)眼手術導致的干眼; (2)術前本身存在干眼,術后干眼程度加重[1-2]。由于現代眼科手術的快速發展,對同一種病的手術方式種類繁多,因此導致干眼的因素也較為復雜,目前研究發現已有多種因素可導致眼部手術后出現干眼或使原本的干眼加重。

1.1 眼部因素眼表系統是由角膜、結膜、眼瞼、睫毛、淚膜、主/副淚腺和瞼板腺等結構構成,淚膜在保護眼表潤滑、維持良好角膜屈光、抵御眼表異物和微生物等方面起到重要作用,淚膜穩態失衡是干眼發生發展的重要因素[7]。術前存在干眼、瞼板腺功能障礙、角結膜炎、蠕形螨感染、結膜松弛、翼狀胬肉等眼表疾病和瞼緣炎、倒睫、瞼內翻、瞼外翻、眼瞼閉合不全等眼瞼疾病,以及長期配戴角膜接觸鏡、眼部長期使用劣質化妝品、紋眼線等[8],均會導致眼表結構和功能紊亂以及眼表微環境的失衡,眼科手術會損傷角結膜組織和神經,進一步損害眼表,使正常的淚膜環境紊亂,導致炎癥反應,加重已有的眼表疾病,產生更嚴重的并發癥[9]。

1.2 圍術期用藥大部分眼部手術在圍術期會使用一些抗菌素滴眼液預防感染,但是多種藥物的聯合使用、用藥頻率及時長以及滴眼液中的防腐劑和表面活性劑等成分會對眼表產生一定損傷[10]。苯扎氯銨是一種具有抑菌、殺菌和表面活性劑特性的季銨化合物,是眼科藥物制劑中常用的防腐劑,對維持無菌狀態至關重要,但它會打破眼表上皮細胞之間的緊密連接,增加其空間,對結膜杯狀細胞和角膜上皮細胞產生細胞毒性損傷,引起不同程度的干眼[11]。局部使用環丙沙星、莫西沙星、諾氟沙星等氟喹諾酮類抗菌素可引起角膜沉積以及上皮點狀糜爛[12]。外用非甾體抗炎藥通常用于治療白內障摘除、屈光手術和各種內眼手術的術后炎癥,也可用于囊樣黃斑水腫的防治和變應性結膜炎的治療,但局部用藥有時會產生刺激作用,包括結膜充血、灼燒、刺痛和角膜麻醉,更嚴重的甚至導致角膜潰瘍和全層角膜融解,其經鼻黏膜吸收后甚至可導致全身暴露和不良反應的發生[13-14]。Li等[15]研究發現普拉洛芬對人角膜內皮細胞具有強烈的細胞毒性,且毒性程度呈時間和劑量依賴性,可誘導細胞凋亡,從而導致角膜內皮失代償,最終導致視力喪失。術前以及術后使用的散瞳藥或睫狀肌麻痹藥多含抗膽堿藥物,如阿托品、復方托吡卡胺等,抗膽堿類藥物會抑制結膜杯狀細胞中的毒蕈堿受體(muscarinic receptor,MR),其m3型是調節黏蛋白分泌中最重要的亞型,當MR被抑制后,結膜杯狀細胞分泌的黏蛋白會大量減少,此外,阿托品對結膜上皮細胞的增殖具有抑制作用,使得術后一段時間內淚膜黏蛋白層偏低[16]?？鼓憠A類藥還會抑制腺體的分泌,導致淚液分泌減少,最終通過影響淚膜的黏蛋白層和水液層而導致淚膜不穩定,導致干眼的發生[16]。青光眼患者因長期以及多種聯合局部應用抗青光眼藥物,眼表損傷的風險及程度較其他人群增加。手術使用的表面麻醉藥,通過麻痹角膜神經,切斷角膜和淚腺器官的神經聯系,減少淚腺的淚液分泌,其減少角膜知覺后,會反射性減少瞬目,使眼表的淚膜覆蓋不均勻,引起干眼[17-18]。臨床中常用表面麻醉劑有丙美卡因、利多卡因等,滴眼后有短暫的刺激作用,甚至會引起角膜上皮損傷,影響角膜上皮的愈合[18]。聚維酮碘是目前眼科手術中常用的眼表消毒劑,濃度越高、作用時間越長,產生的眼表組織毒性也會越大,引起淚膜穩定性下降,導致術后干眼,嚴重者甚至會在短時間內灼傷角結膜上皮,造成患者的眼部極度不適感[19-20]。研究表明與高濃度(5%～10%)聚維酮碘溶液相比,稀釋后的低濃度聚維酮碘溶液的殺菌游離碘濃度更高,滅菌時間更短[19]。因此在臨床中,我們應嚴格控制眼部藥物使用的適應證與使用頻次,降低其對眼表的損害。

1.3 眼科手術的影響目前眼科疾病分類詳細,對同一種疾病的治療往往有多種手術方式,不同的手術方式導致干眼的機制也不盡相同,但往往由以下幾種機制共同作用而發生。(1)角膜及神經損傷:涉及眼表的手術如屈光手術、白內障手術、角膜移植手術等會在角膜或角膜緣處做切口,手術損傷角膜神經,一方面切斷了與淚腺和瞼板腺的神經聯系,減少其淚液與脂質的分泌,造成淚膜水液層和脂質層的缺失,另一方面角膜知覺減退,使瞬目頻率和完全度減少,導致角膜暴露時間增加,瞼脂分泌減少,眼表的水液蒸發過多,淚膜不能完全覆蓋眼表[1, 21-22]。角膜神經損傷后,其釋放的神經生長因子減少,減弱對角膜的營養作用,導致角膜傷口愈合延遲[23]。(2)淚膜穩定性改變:眼科手術對結膜的機械損傷會導致結膜杯狀細胞的密度減低,經飛秒激光輔助的屈光手術和白內障手術術中使用負壓吸引,可加重杯狀細胞損傷,造成黏蛋白分泌減少[24-25]。手術時間過長或者短時間內多次手術會導致瞼板腺的形態和功能改變,使得瞼板腺缺失率增加,眼瞼手術有時會損傷或切除部分瞼板腺,瞼脂分泌減少,造成淚膜脂質層降低[26]。屈光手術、白內障手術等多會導致角膜曲率的改變,使淚膜在眼表分布異常,造成淚膜穩定性改變[24]。(3)炎癥反應:手術創傷會使組織釋放炎癥因子,引起淚液滲透壓改變,淚液分泌量減少,導致干眼癥狀加重[27]。

1.3.1 角膜屈光手術隨著近視人群的數量不斷增大,角膜屈光手術也成為了更多人的選擇。屈光手術是通過對角膜的切削來改變屈光狀態,以此來達到矯正屈光不正的目的,因此對角膜及神經的損傷較其他眼科手術重,引起的干眼程度也更深。屈光手術中切斷角膜神經會刺激P物質等神經肽的增加,誘發炎癥和免疫反應,刺激角膜淋巴血管增生和增強冷熱敏感性,導致干眼癥狀增加[23]。屈光手術中組織損傷引起的炎癥反應會使淚液中的白細胞介素-6(IL-6)、神經生長因子(nerve growth factor,NGF)等炎癥因子增加,導致淚液滲透壓改變[27]。目前常見的屈光手術有飛秒激光輔助下準分子激光原位角膜磨鑲術(femtosecond laser-assisted laserinsitukeratomileusis,FS-LASIK)、飛秒激光小切口角膜基質透鏡取出術(small incision lenticule extraction,SMILE)、經上皮準分子激光角膜切削術等,大量研究顯示,與LASIK相比,SMILE的切口更小,對角膜的損傷更小,可以降低術后干眼的風險[28]。相關手術參數的設計如激光切削角膜組織的大小、范圍、深度、角膜瓣厚度、角膜瓣蒂位置等均會影響術后干眼的發生與發展,因此在術前應根據患者眼部情況選擇合適的術式及手術參數,保證術后獲得較好的視覺質量同時降低干眼等術后并發癥的發生風險[3]。

1.3.2 白內障手術白內障手術是目前眼科最常見的手術,也是術后干眼報道最多的一類手術。白內障手術導致的干眼通常與手術方式和切口選擇位置相關,選擇透明角膜切口需切開全層角膜,導致切口處的角膜神經被全部切斷而喪失敏感性,選擇鞏膜隧道切口對中央角膜神經的影響較小,但切口附近的神經敏感性仍然下降,對于兩種切口對角膜神經影響的預后比較,目前研究尚存在爭議[29]。與常規2.8～3.0mm切口的白內障手術相比,微切口(切口≤2.0mm)白內障手術可顯著控制炎癥水平,對角膜內皮細胞、角膜神經、淚膜穩定性的影響均減少[22]。部分散光患者在行白內障手術時需考慮通過角膜緣松解切口或植入散光晶狀體來矯正散光,在選擇角膜切口時,應避開角膜神經叢豐富的鼻側和顳側。近年來飛秒激光輔助白內障手術(femtosecond laser assisted cataract surgery,FLACS)已在臨床上普遍開展,在前囊切開、角膜切開、碎核等方面具有更好的安全性,但干眼癥狀和體征可在FLACS后立即發生,對眼表功能的影響較傳統超聲乳化術后更大,在術后3mo基本恢復到術前基線水平,這與飛秒激光期間的吸引力對角膜緣干細胞和結膜杯狀細胞造成損傷以及術后的炎癥反應有關[24,30]。白內障手術時間的長短、術中顯微燈光的亮度、角膜在干燥空氣中的暴露時長以及超聲乳化的能量大小等均會對眼表組織造成一定損傷[31]。此外,白內障患者還涉及年齡、糖尿病等基礎疾病對眼表疾病的影響,使術前的眼表問題在術后更為加重,Siew等[4]研究發現在術前伴有眼部不適提示干眼的患者,在白內障術后6mo～5a內視力模糊的頻率增加。

1.3.3 抗青光眼手術青光眼患者由于長期眼部使用多種降眼壓和抗炎藥物,眼表環境較其他人群差,成功的青光眼手術可以有效減少甚至停止對青光眼藥物的使用,降低藥物對眼表的持續損傷,從而改善眼表環境并減少藥物相關的干眼[32-33]。但青光眼手術也會引起一系列眼表問題,小梁切除術是最常見的抗青光眼手術之一,結膜下的濾過泡可能會廣泛改變眼表環境,導致持續的炎癥反應。Ji等[25]研究發現濾過泡的高度和微囊會影響淚膜在眼表的分布,濾過泡會使結膜杯狀細胞密度降低,引起黏蛋白的分泌減少,導致淚膜不穩定。另外,絲裂霉素C、5-氟尿嘧啶等藥物在青光眼濾過術中能有效抑制成纖維細胞增生、抗濾過泡瘢痕化形成,但其對角結膜上皮細胞具有毒性作用,使淚膜穩定性下降[34]。在Baiocchi等[35]研究中青光眼微小切口手術(minimally invasive glaucoma surgery,MIGS)較傳統的濾過性手術創傷更小,接受小梁切除術的患者具有更顯著的長期眼表慢性炎癥,Xen 45凝膠支架如果正確放置在結膜下空間,可以保留杯狀細胞并限制眼表炎癥。

1.3.4 玻璃體視網膜手術玻璃體切除手術是眼科中最復雜的手術之一,對眼組織的創傷較大,其較長的手術時間以及顯微鏡燈光照射、術中角膜上放置各種接觸鏡、開瞼器長時間作用、結膜縫線的機械磨擦等最終均會對眼表組織產生損傷。Mani等[36]研究了玻璃體視網膜手術(鞏膜扣和微切口玻璃體切除術)患者術后8wk的干眼情況,患者干眼癥狀沒有顯著變化,但結膜杯狀細胞密度顯著降低,淚液MUC5AC蛋白和MUC4、MUC16、AQP4、AQP5等水通道蛋白的結膜細胞基因表達發生顯著改變,術后淚液炎癥細胞因子顯著增加,這些都在分子水平上提示干眼的發生。汪曉莎等[26]觀察25G經結膜免縫合微創玻璃體切除術后眼表功能的變化,發現術后短期內患者干眼癥狀、淚膜穩定性、瞼板腺分泌功能和結膜印跡細胞 Nelson 分級結果均較術前差,但術后2～3mo內可恢復至術前水平。部分因糖尿病視網膜病變而行玻璃體切除的患者,更應關注其術前眼表問題,對于嚴重眼瞼腺功能障礙、眼表炎癥等應在術前及時處理,避免在術后對組織恢復產生影響。目前玻璃體視網膜手術對眼表影響的研究較少,部分研究表明硅油在眼內長時間作用會對角膜內皮產生影響,但其對眼表的影響目前尚不明確。

1.3.5 眼瞼手術眼瞼覆蓋在眼球前面,對眼球起著重要的潤滑和保護作用,任何眼瞼問題都會影響眼表健康。Zloto等[37]通過對比眼瞼成形術聯合Müller肌-結膜切除術(Müller’s muscle-conjunctival resection,MMCR)與上瞼成形術對干眼的影響,測得術后90d的眼表疾病指數(OSDI)評分、麗絲胺綠(lissamine green, LG)染色和熒光素染色與術前相比顯著增加,MMCR手術導致干眼主觀感覺和客觀癥狀增加。Aksoy等[38]定量評估眼瞼成形術、MMCR和眼瞼成形聯合前部提肌切除術對眼表的影響,結果表明上瞼下垂術后特別是MMCR術后有更嚴重的眼表問題,淚河高度和淚河面積顯著降低。Zhao等[39]研究發現上瞼成形術會刺激淚液中白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子的釋放,造成淚膜不穩定,并在術后6mo內較嚴重,而術前存在干眼的患者是上瞼成形術后眼表損傷惡化和持續損傷的高危因素。Zhang等[40]研究發現年輕女性經皮上瞼成形術后早期眨眼次數減少,而不完全眨眼次數和頻率顯著增加,在1mo后恢復到基線水平值,上眼瞼成形術對年輕患者眼表的影響是暫時的,術后恢復較快。眼瞼手術涉及切除皮膚、眼輪匝肌、瞼板腺組織和眶隔脂肪,手術可能會損傷神經支配以及術后形成瘢痕組織,導致眨眼方式和頻率的改變,眨眼不完全則會影響淚膜在眼表的分布和淚膜穩定性[41]。對于瞼內翻、瞼外翻等眼瞼矯正手術,應注意手術方式和矯正的量,避免過矯引起新的眼表問題,對于眼瞼手術是否會對瞼板腺組織產生長期影響,還需進一步研究[42-43]。

1.3.6 斜視手術斜視在青少年中的發病率近年來逐漸增加,斜視術后干眼也受到了越來越多的重視。Li等[6]觀察外斜視患者120眼單側外直肌后徙和內直肌切除術后眼表情況,發現術后干眼癥狀和角膜熒光素染色(CFS)明顯增加,淚膜破裂時間明顯減少,基礎淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test)無明顯變化,表明斜視術后發生的眼部刺激癥狀主要是由于淚膜不穩定導致,角膜緣切口較穹窿切口術后角膜敏感性明顯降低,這可能是因為穹窿切口距角膜緣較遠,對角膜支配的影響較小。趙智華等[44]發現青少年斜視術后近穹窿切口組的眼表及瞼板腺功能恢復優于角膜緣切口和跨肌止端切口組,且單條肌肉組優于雙條組及三條組患兒,手術累及不同肌肉條數對影響患兒OSDI評分 、角膜熒光素染色評分及瞼板腺開口評分有明顯影響,手術累及肌肉越多,切口越多損傷越大,手術時間越長導致角結膜在空氣中的暴露時間也越長,術后的炎癥反應也越重,對眼表的損傷就越大。

2 總結與展望

干眼已成為我們目前生活中常見的眼表慢性疾病,眼手術相關性干眼是其一種特殊的類型,無論是眼手術導致的術后干眼,或是眼部手術使術前干眼加重,這都需引起我們眼科醫生在臨床中的重視,在干眼發生或加重前采取一定的干預措施,減少手術對患者眼表的損害。

通過上文總結,針對眼科手術對眼表的不同損傷原因,我們可以采取相應預防措施:(1)術前評估眼表狀態,對于有嚴重眼表疾病的患者應先給予眼表治療,控制眼表炎癥,優化術前眼表,切莫急于行眼科手術,以免造成術后不可控制的嚴重并發癥。(2)圍術期盡量減少使用含有防腐劑以及有嚴重刺激癥狀的局部藥物,避免對患者造成潛在眼表損傷和心理負擔。術前高濃度的皮膚消毒劑應嚴格避免進入眼部組織,結膜囊消毒使用的聚維酮碘等應注意把握好濃度及作用時間。術后囑患者按時復查眼部情況,病情穩定后及時停藥,避免造成藥物對眼表的損傷。(3)術前根據患者實際情況制定最佳的手術方案,選擇對組織創傷盡可能小的手術部位及切口長度、設定合適的手術設備參數,術中應注意保護角膜等眼表組織,避免其在干燥空氣中及顯微鏡燈光下過長時間暴露,術中操作應輕柔,去除眼部組織時應慎重,盡量避免手術時間過長或短時間內多次手術。(4)術后對于眼瞼水腫、眼瞼閉合障礙患者應注意保護角結膜組織,防止眼表組織過多暴露于干燥環境造成不必要的損傷,術后及時控制炎癥反應,對于術后有嚴重干眼癥狀和體征的患者,可根據其干眼類型及眼表情況給予不含防腐劑的人工淚液補充淚膜水液層,促進黏蛋白分泌的滴眼液如地夸磷索鈉,炎癥反應較重的患者可以給予抗炎藥物或免疫抑制劑等,以及其他干眼的綜合治療[45-46]。

眼部手術引起的眼表問題是多種因素相互作用,臨床醫生應該從患者本身更全面地看待問題,對于屈光和白內障等目前技術成熟的手術,在手術各個程序上都要做到精益求精,給患者術后達到最佳的視覺質量;對于青光眼、玻璃體視網膜手術等,在治療患者原發病的基礎上減輕患者的主觀不適癥狀;對于眼瞼、斜視手術等,術前對患者進行詳細檢查并制定最佳手術方案,避免術后并發癥的產生。對患者應進行術后定期隨訪,及時關注患者的眼表問題并早期給予預防性治療,提高患者的術后滿意度。