低HDL-C對2型糖尿病腎臟疾病患者腎功能的影響

張靜 樊文星 陳廣梅 蘇鳳 Mali Niroj

(昆明醫科大學第一附屬醫院 1腎臟內科,云南 昆明 650032;2病案統計科)

糖尿病腎臟疾病(DKD)是糖尿病最常見的慢性微血管損傷并發癥,目前約40%的糖尿病患者最終發展為DKD,DKD已成為我國成人終末期腎衰竭(ESRD)首位病因,是重要的公共衛生問題〔1,2〕。DKD能導致患者血脂的定量和組成異常,血脂異常增加患者心血管事件的風險,同時亦可促進慢性腎臟病(CKD)發生發展,其原因可能與增加氧化應激、激活轉化生長因子-β、內皮細胞功能紊亂及單核細胞遷移、脂質破壞腎臟的血管、腎小球膜和腎小管細胞有關〔3,4〕。DKD 患者較常見的血脂異常類型表現為三酰甘油(TG)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低〔5〕。目前多數臨床研究聚焦于尿蛋白對DKD進展的影響,通過對13個國家的2型糖尿病患者血漿HDL-C與微血管腎病關系病例對照研究〔6〕。表明在良好控制LDL-C的患者中,DKD與血漿HDL-C水平降低相關。本文探討低HDL-C對2型DKD患者腎功能的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年9月至2019年9月在昆明醫科大學第一附屬醫院腎內科住院確診2型DKD患者。納入標準:(1)符合1999年世界衛生組織(WHO)關于糖尿病的診斷標準;(2)臨床符合DKD特點,持續尿白蛋白定量≥30 mg/24 h和(或)估計的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)大于3個月。排除標準:1型糖尿病,糖尿病高滲狀態或合并酮癥;心、肺、腦、肝嚴重器質性功能障礙;惡性腫瘤病史;嚴重感染;妊娠及哺乳期婦女;出現大量血尿、短期內出現大量蛋白尿、eGFR快速降低。

1.2一般資料及實驗室指標 一般資料:收集性別、年齡、體質量、身高、體質量指數(BMI)及糖尿病病程(DD)、高血壓史及臨床表現等。

實驗室指標:血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、eGFR、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、鐵蛋白(FRT)、總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、HDL-C、計算TG/HDL-C代表小而密(sd)LDL-C。血脂各成分異常:TC≥5.18 mmol/L、 TG≥1.7 mmol/L、LDL-C≥3.37 mmol/L、 HDL-C<1.04 mmol/L。sdLDL-C≥3視為動脈血脂異常。尿液檢查有尿常規、24 h尿生化:24 h尿蛋白及尿微量白蛋白/肌酐(UACR)。eGFR作為評價腎功能的主要指標,采用腎臟病飲食改良研究公式(MDRD)進行計算,eGFR=175×(Scr/88.4)-1.154×年齡-0.203×1(女性×0.742)。實驗室檢查均由本院檢驗科完成。

1.3實驗分組 A組DKD 1～2期eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2),B組DKD 3～4期15≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2),C組DKD 5期(終末期腎衰竭)eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件,服從近似正態分布的定量資料,多組間比較用方差分析,多組間兩兩比較進行SNK檢驗;呈偏態分布的定量資料進行非參數K-W檢驗,多組間兩兩比較進行秩變換分析法;計數資料進行χ2檢驗;相關性采用Spearman等級相關分析;影響因素采用多元Logistic回歸分析。根據單因素分析結果及既往研究報道有意義的指標確定自變量,盡可能避免選擇具有多重共線性的指標作為自變量。

2 結 果

2.1一般資料及實驗室指標各組間比較結果 eGFR、Scr、24 h尿蛋白、Hb 3組間比較差異均有統計學意義(P<0.05);各組隨著eGFR下降,Scr、24 h尿蛋白升高,Hb下降;C組TC、LDL-C、HDL-C均低于A、B組,UACR高于A、B組,C組低水平HDL-C人群比例高于B組,而高水平TC人群比例高于A組;B、C組DD、高血壓人群比例均高于A組,差異均有統計學意義(均P<0.05);性別、年齡、BMI、ALB、TG、sdLDL-C、HbA1C、FRT 3組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組間一般資料及實驗室指標比較

2.2血脂與腎功能的相關性分析 各組TC、LDL-C、HDL-C與eGFR均顯著相關(r=0.24、0.23、0.19,均P<0.01);TG、sdLDL-C與eGFR之間尚不能認為有相關關系(r=0.11、0.04,均P>0.05)。

2.3不同分期2型DKD eGFR影響因素的Logistic 回歸 以A組為參考,對B、C組進行Logistic回歸分析。在調整年齡、性別、DD、高血壓史、 FPG、FRT、 TG、TC、Hb、UA、24 h尿蛋白后,低水平HDL-C是C組獨立影響因素,此外,高血壓史、貧血、UA、24 h尿蛋白也與其獨立相關。高血壓史、貧血、UA是B組獨立影響因素。見表2。

表2 B、C組DKD eGFR影響因素的Logistic 回歸分析

2.4低水平HDL-C與eGFR間的關系的Logistic回歸分析 在模型1～4中,低水平HDL-C均與C組獨立相關,在調整本研究所有的混雜因素后,低水平HDL-C人群終末期腎衰竭患病率顯著高于正常水平HDL-C人群(OR=4.96)。模型1調整了年齡、性別;模型2調整了年齡、性別、高血壓史、DD;模型3調整了模型2變量增加 Hb、FPG、UA、FRT、24 h尿蛋白。模型4調整了模型3變量增加 TG、TC。見表3。

表3 3組低水平HDL-C與eGFR間關系的多個回歸模型

3 討 論

DKD是導致終末期腎衰竭的主要病因,同時DKD患者具有較高的心血管事件發生率及死亡率〔7〕,尋找防治DKD新的靶標成為必需。隨著DKD患者腎功能下降,血脂譜分布發生變化,終末期DKD患者殘余脂蛋白增高而HDL-C降低,低HDL-C水平是ESRD患者相關血脂異常的標志〔8〕。研究報道〔9〕,在5期CKD患者、血液透析患者中腎功能減退與低HDL-C水平獨立相關。有研究納入176例CKD患者的研究,基礎eGFR值(50.3±29.1)ml/(min·1.73 m2),其橫斷面研究顯示低水平HDL-C與eGFR降低獨立相關,隨訪7年后資料表明,低水平HDL-C與較早進入透析及Scr水平翻倍相關,HDL-C是獨立于糖尿病之外影響CKD進展的唯一血脂參數〔10〕。有基于社區的橫斷面調查表明,HDL-C在普通社區居民中〔絕大部分參與者eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)〕與腎功能獨立相關,隨著eGFR下降,低HDL-C水平與eGFR下降之間的關聯逐漸增強〔9〕,該研究不受腎功能惡化影響HDL-C代謝的影響,這表明低HDL-C可能是eGFR下降的原因。

低HDL-C水平是動脈粥樣硬化的危險因素,HDL-C缺乏或功能受損會阻礙膽固醇的逆向轉運過程,可能導致腎動脈狹窄,腎臟微血管病變,在腎小球硬化和腎小管間質損害中發揮重要作用,加重DKD患者腎功能進展〔9〕。HDL-C除對膽固醇作用外,還可以通過調節骨骼肌對葡萄糖的攝取來改善血糖控制及保護胰島β細胞功能,如抗炎、抗氧化及抗細胞凋亡等〔1〕,對已知有害于血管和腎臟生物學的許多途徑都具有有益的作用。

導致DKD患者HDL-C異常因素源于多個方面。長期高血糖會引起全身血管內皮功能損傷,從而降低功能性脂蛋白脂肪酶,導致HDL-C降低和TG升高〔8〕。腎功能減退導致HDL-C代謝的失調,在CKD 人群中觀察到HDL-C或載脂蛋白(apo)A-I(HDL-C的主要成分)的減少,與apoA-I 在肝臟中合成減少有關。apoA-I 在透析患者中異化的速度快、近端小管結構的破壞,與apoA-I 的重吸收減少有關〔11〕。除此之外,HDL-C功能及壽命也會發生異常,可能是由于糖化終產物損害HDL-C功能、HDL-C 氧化、卵磷脂-膽固醇?；D移酶活性及數量的降低、促進HDL-C降解及肝臟清道夫受體B類的成員1 數量減少和功能減退、HDL-C結構改變〔HDL顆粒由血清淀粉樣蛋白(SAA)替代apoA-I〕等〔1,11〕。膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑可升高HDL-C并降低LDL-C,2017年REVEAI試驗首次表明在動脈粥樣硬化性心血管疾病人群中CETP抑制劑聯合他汀類藥物治療,可減少主要冠狀動脈事件相對風險,降低新發糖尿病〔12〕,但其在糖尿病腎病(DN)中的應用有待研究。本研究為單中心研究,樣本量較少,實驗室指標需進一步完善,如納入研究可能會改變結果。恢復HDL-C的水平和質量是治療2型DKD患者血脂異常的方向之一。