老年2型糖尿病合并侵襲性肺真菌病的研究進展

楊曉贊 王麗輝 彭麗萍 溫中梅

(吉林大學第一醫院呼吸科,吉林 長春 130021)

侵襲性肺真菌病(IPFD)是指真菌直接侵犯支氣管、肺部導致肺組織出現急慢性病理損害的一種機會性感染性疾病,好發于免疫功能缺陷或合并嚴重基礎疾病的患者,如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病、長期應用免疫抑制劑等人群。近年來,隨著糖皮質激素、廣譜抗生素、侵襲性操作的廣泛應用,侵襲性肺真菌病的患病率呈逐漸上升趨勢。目前,糖尿病已成為繼癌癥、心腦血管疾病后的第三大常見的慢性疾病。由于我國糖尿病患病率高且人口老齡化嚴重,老年人群在我國糖尿病中已處于主流地位。據最新的人口普查數據顯示,截止到2020年,中國老年人數占全國總人數的18.7%,其中有30%左右(7 813萬)的老年人患2型糖尿病(T2DM)。老年T2DM患者由于自身免疫功能受損和機體代謝紊亂,很容易繼發各種感染。當老年T2DM患者一旦并發IPFD時,將使疾病的處理更加棘手復雜,病情嚴重且進展迅速,極大地增加死亡風險。因此,臨床醫生必須對這類人群給予充分重視,了解其病理生理機制及疾病的特異性,進一步預防和治療。本文通過回顧以往的文獻,對老年T2DM合并IPFD的流行病學、危險因素、發生機制及診治方面的研究進展進行綜述,旨在為臨床實踐提供有益參考。

1 老年T2DM合并IPFD的流行病學

盡管已有很多研究表明,糖尿病與IPFD關系十分密切〔1,2〕,但目前有關老年T2DM合并IPFD的流行病學研究資料仍較少。一項納入165例非移植IPFD患者的研究表明,11.5% IPFD患者有基礎疾病包括糖尿病,僅次于慢性阻塞性肺疾病〔1〕。老年T2DM患者可以感染不同的病原體從而導致不同類型的肺真菌病。一項針對過去20年的老年IPFD患者的回顧性研究結果顯示,其真菌感染的主要致病菌為念珠菌屬149例(28.6%)、曲霉菌屬38例(6.9%)、毛霉菌屬24例(4.6%)、隱球菌屬6例(1.2%)〔3〕。近年來,由于臨床診斷曲霉菌病的準確性提高,念珠菌病的比例在老年人中呈下降趨勢,曲霉菌病的比例則逐漸上升。另外一項關于474例確診肺真菌病患者的多中心回顧性研究結果顯示,曲霉菌、念珠菌和隱球菌是主要的肺真菌感染的病原體。其中,肺曲霉菌的發病率最高,占37.9%(180例),其次為肺念珠菌病(34.2%,162例)和肺隱球菌病(15.6%,74例)。而肺孢子菌病及肺毛霉菌病的發病率相對較低,分別只有4.8%(23例)和2.1%(10例)〔4〕。Sun等〔5〕對407例IPFD患者預后影響因素的研究結果表明,僅有18.4%的侵襲性肺曲霉病患者合并T2DM,其住院死亡率隨著年齡的增長而增加。一項針對非免疫缺陷患者并發侵襲性肺曲霉病的回顧性研究中,糖尿病患病率高達34%〔2〕。由于國內外對侵襲性肺念珠菌病的診斷標準定義不同,因此關于肺念珠菌病的發生率也存在一定差異。有研究表明,T2DM是生物膜形成念珠菌血流感染的獨立預測因素〔6〕,念珠菌血癥可通過血行播散導致繼發性念珠菌肺炎。因此,糖尿病患者可能更容易患侵襲性肺念珠菌病。Gong等〔3〕研究結果證實這一點,126例老年T2DM中46.8%感染了念珠菌。糖尿病和肺毛霉菌病的關系更為密切,Jeong等〔7〕對毛霉菌病病例報告的meta分析顯示,糖尿病是肺毛霉菌病最常見的基礎疾病(40%)。一項T2DM合并隱球菌病的回顧性研究結果顯示,有62%糖尿病患者合并隱球菌感染,且在老年患者中感染更嚴重〔8〕。

2 老年T2DM合并IPFD的危險因素

在既往關于老年T2DM合并IPFD危險因素的研究文獻中,長期使用廣譜抗生素或糖皮質激素、有創機械通氣等侵襲性操作、血糖控制不佳、低蛋白血癥、貧血均被認為是老年T2DM合并IPFD的獨立危險因素〔9,10〕,還包括入住 ICU、長期住院、糖尿病病程長、基礎疾病多等〔11～13〕。這些危險因素表明,導致老年T2DM患者并發IPFD的原因主要是老年人身體內的各組織器官正處于逐漸衰退狀態、營養狀態差、機體免疫力降低,加之侵襲性操作使得損傷的氣道對外來真菌的防御能力下降,從而增加了肺部真菌感染的風險。研究認為新型冠狀病毒感染也會增加老年T2DM患者罹患IPFD的風險〔14～16〕。

3 老年T2DM合并IPFD的發病機制

3.1高血糖毒性 T2DM患者體內長期持續的高糖狀態及脂肪代謝紊亂引起高三酰甘油水平,為病原菌提供了良好生存環境,有利于真菌生長繁殖。此外,血糖水平升高使血液滲透壓增高,從而抑制了多形核中性粒細胞對病原菌的吞噬和殺傷能力,導致肺部病原體清除率下降,增加真菌感染風險。

3.2免疫功能受損 中性粒細胞被視為是抵抗真菌感染的關鍵因素。糖尿病患者體內的慢性高血糖狀態會削弱炎癥部位的中性粒細胞募集和殺傷能力,減弱巨噬細胞的細菌吞噬能力和抗菌活性,損害自然殺傷細胞活性,導致機體免疫系統功能障礙〔17,18〕。同時,由于老年患者身體的所有生理功能均處于減弱狀態,其機體免疫力下降,抗感染能力也隨之降低〔19〕。

3.3慢性肺功能損害 長期處于高血糖狀態會導致血管壁糖化作用異常及脈管內皮細胞功能障礙,致使氣管和支氣管的彈性下降,氣管壁逐漸硬化,管組織逐漸發生纖維化,從而降低肺順應性,出現限制性肺功能障礙〔20,21〕。另外,T2DM繼發的肺泡微血管病變可導致肺毛細血管壁硬化、管腔阻塞,肺組織血流量減少,通氣/血流比例失衡,使得肺組織缺氧情況更加嚴重,感染風險增加〔22,23〕。

3.4氣道防御功能下降 T2DM自主神經病變可使副交感神經支配的支氣管舒張力下降〔24〕,從而引發支氣管痙攣收縮,加之糖尿病患者的呼吸道黏液纖毛清除病原菌的能力減低,可導致氣道分泌物進一步潴留和真菌局部定植。同時,由于支氣管鏡侵入性檢查、氣管內插管、呼吸機等有創操作在臨床的廣泛應用,破壞了氣道黏膜正常的生理屏障,氣道防御功能下降,使原先定植的真菌趁機大量繁殖,引起感染。

3.5廣譜抗生素的濫用 長期大劑量的使用廣譜抗菌藥物,抑制機體的正常菌群,使正常的微生物生態遭到破壞,導致嚴重的菌群失調,真菌定植并大量生長繁殖,導致感染。

3.6病原體自身特點 糖尿病酮癥酸中毒時的高血糖和酸性環境增強了毛霉菌攝取鐵的能力,使其毒力增強,毛霉菌大量生長繁殖,使得糖尿病酮癥酸中毒的患者特別容易罹患毛霉菌病〔25〕。

4 老年T2DM合并IPFD的診斷手段

糖尿病合并肺部侵襲性真菌感染的臨床癥狀不典型,常常被糖尿病并發癥或其他并存疾病的癥狀所掩蓋,不易被臨床醫生及時發現,導致治療延誤。因此,早期診斷以確保對老年患者采取及時和適當的干預至關重要。然而,關于IPFD的診斷標準目前在國內外仍存有爭論,一直未得到統一。歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)和侵襲性真菌感染協作組與真菌病研究組(MSG)在2001年發布了《癌癥和造血干細胞移植患者機會性真菌感染定義的國際共識》〔26〕,首次提出IPFD的三級診斷及其相應的診斷標準。我國參照此共識,結合國情和患病特點,先后發布了《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)》〔27〕、《肺真菌病診斷和治療專家共識》〔28〕、《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》〔29〕等相關指南,將診斷分成了確診、臨床診斷、擬診3個級別,確診主要以血液或無菌腔液的真菌培養結果陽性或組織病理學改變為主要依據,而在臨床診斷和擬診的過程中還主要參考了宿主因素。我國對于IPFD宿主因素的定義范圍要比國外更為廣泛,除包含近期中性粒細胞減少、有移植物抗宿主病、獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)等嚴重免疫缺陷者外,還將合并慢性基礎疾病的患者納入其中,但并未明確指出其慢性病的種類。2020年,EORTC/MSG修訂并更新了對IPFD的共識定義,在宿主因素方面增加了諸如使用B細胞免疫抑制劑等,但并未特別提及糖尿病〔30〕。其原因可能是由于目前尚缺乏大量隨機對照試驗以明確是否應將糖尿病納入宿主危險因素,仍需進一步深入研究。目前,IPFD的診斷仍有一定難度和挑戰,除關注宿主的危險因素,還需要從患者的臨床表現、影像學改變、實驗室檢查等多個方面綜合考慮。

4.1臨床表現 老年T2DM合并IPFD的臨床表現不典型,通常類似于細菌性肺炎、肺結核、肺癌,其主要癥狀包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、咯血等。當老年T2DM患者伴有以上肺部感染癥狀,并出現對抗生素無反應性發熱時,可考慮存在有IPFD感染的可能。

4.2影像學檢查 老年T2DM合并IPFD放射學表現各種各樣,缺乏特異性,可為支氣管肺炎、片狀影、實變影、空洞、單個或多個結節等。已有表明〔31〕,胸部高分辨率CT(HRCT)對侵襲性肺曲霉菌病和肺毛霉菌病的診斷作用要優于胸片、磁共振成像和正電子發射斷層掃描。因此,對懷疑肺部真菌感染的糖尿病患者,仍建議行HRCT檢查。在糖尿病并發肺毛霉菌病患者的CT表現中,通常為單側受累,尤其是右肺上葉,反向暈征、多發性(≥10個)結節和胸腔積液較為多見。當病灶早期表現為實變和暈輪征,10～20 d后形成空洞或新月征時,則高度提示為肺曲霉菌感染。若HRCT表現為雙肺彌漫性磨玻璃間質浸潤影,則可能更偏向于肺孢子菌病。

4.3病原菌直接檢測 以直接涂片鏡檢、真菌培養和組織病理活檢為主要檢查方法。直接涂片鏡檢臨床操作簡單、價格便宜,但其標本易遭到周圍環境污染,故其陽性結果并不能診斷,陰性結果也不能完全排除活動性真菌感染。真菌培養是臨床上較為常用的檢測方法,容易受到環境溫度和需氧量的影響,但其培養時間長,陽性率低且陽性結果并不能區分真菌污染、定植和感染。如果在合格的標本(痰液或支氣管肺泡灌洗液)中檢測到真菌菌絲或墨汁負染法觀察到隱球菌,或者真菌培養連續兩次陽性,并在培養過程中發現存在肺孢子菌滋養體、包囊和囊內小體時,可以考慮其真菌具備致病性。經纖維支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢、剖胸探查等獲得的肺組織病理學結果中發現真菌成分是確診IPFD的金標準,能將標本中作為病原體存在的真菌與培養的污染物區分開。但是,由于病理學檢查為有創操作、大多數患者無法接受,其在臨床實際工作中使用較少。

4.4血清學檢查 血清1,3-β-D-葡聚糖(G)試驗和半乳甘露聚糖(GM)試驗可用于檢測血液中的真菌成分,能夠在癥狀表現前即可發現真菌感染,在早期篩查IPFD方面發揮了重要作用。如果連續兩次血清G試驗和GM試驗均為陽性,則可作為診斷肺部真菌感染的微生物學依據。肺泡灌洗液中的GM檢測與血漿相比,對肺曲霉菌病的診斷有著更高的特異性和敏感性。血清隱球菌多糖莢膜抗原檢測對診斷肺隱球菌具有較高的特異性。

4.5分子生物學檢查 通過對痰液、支氣管肺泡灌洗液、血清進行聚合酶鏈式反應(PCR)檢測,極大地提高真菌檢出的特異性和敏感性,被認為是一種迅速檢測和準確鑒定真菌感染的快速擴展技術。Han等〔32〕進行一項薈萃分析表示,與肺泡灌洗液GM試驗相比,肺泡灌洗液PCR在診斷IPFD更具有優勢。此外,宏基因二代測序法可以在不需預先獲取可疑病原體的基礎上,直接提取樣本中包含的病原菌核酸,并定量分析其病原菌的序列數,有助于混合性肺部感染的診斷。

5 老年T2DM合并IPFD的治療措施

老年2型糖尿病合并IPFD臨床起病隱匿,缺乏普遍接受的診斷標準,早期診斷難度高,預后較差,而采取有效精準的治療可以顯著降低患者病死率。

5.1糖尿病管理 隨著年齡的增長,老年人的生理功能逐步退化,機體免疫力降低,對血糖暴露的耐受力差,容易并發多種疾病。因此,需要對其制定更為全面、綜合、個體化的治療方案,積極嚴格控制血糖,減少并發癥的發生和發展。糖尿病的綜合治療涉及糖尿病教育、自我管理及血糖監測、控制飲食、適當運動、應用降糖藥物等。其中前4項為基礎治療,后一項則為重要支持治療。我國在2022年發布的糖尿病防治臨床指南中給出老年T2DM患者的個體化血糖控制目標,例如對于多數預期壽命長、無低血糖風險且無嚴重心腦腎病變的患者,其糖化血紅蛋白的控制目標應小于7.0%,相應空腹血糖目標范圍在4.4～7.0 mmol/L,餐后2 h血糖應小于10.0 mmol/L〔33〕。由于糖尿病發生的病理生理機制較為復雜,目前尚未存在特異性治愈糖尿病方法。積極控制血糖,預防并發癥的發生是降低IPFD菌感染發生的有效措施。

5.2合理選擇抗真菌藥物 根據IPFD分級診斷、感染的病原菌種類及疾病的嚴重程度,其防治策略分為預防治療、經驗治療、臨床診斷治療和確診治療。有關老年糖尿病患者能否啟動預防和經驗抗真菌治療,國內外相關指南中均未提及,目前缺乏大量的臨床試驗研究支持,待進一步論證。對于達到臨床診斷和確診的IPFD患者,可根據真菌種類、藥物抗菌譜、患者耐受性等因素有針對性地選擇抗真菌藥物。 ①侵襲性肺曲霉菌病〔34〕:初始治療推薦首選伏立康唑,替代治療可選用兩性霉素B脂質體。如果初始治療失敗,則需要明確診斷的同時選用米卡或卡泊芬凈、泊沙康唑、兩性霉素B脂質體來作為補救治療用藥。因作用機制相同或產生耐藥,對伏立康唑初治無效者不建議用伊曲康唑作為補救措施。另外,常規建議初始治療中使用單藥,而當單藥不能耐受或有多重耐藥菌感染時才考慮聯合用藥,通常推薦伏立康唑聯合卡泊芬凈。一般侵襲性肺曲霉菌病的治療療程為6～12 w,但是對于老年T2DM患者來說,抗真菌治療的時間可能會需要相對延長。 ②侵襲性肺念珠菌病:初始治療可依據疾病嚴重程度、抗真菌藥物的使用史、病原體的類型和藥敏情況等選擇抗真菌藥物,包括氟康唑、棘白菌素類(米卡芬凈、卡泊芬凈)、伏立康唑等。除光滑、克柔念珠菌外,其他種類的念珠菌(如白色念珠菌、熱帶念珠菌等)感染均可首先選擇氟康唑。對于光滑念珠菌而言,建議優先選用棘白菌素類藥物,次選兩性霉素B脂質體。針對克柔念珠菌感染,則可使用棘白菌素類、兩性霉素B脂質體及伏立康唑等藥物進行治療,具體藥物的選擇需要綜合考慮患者的肝腎功能、用藥副作用等因素。值得注意的是,氟康唑在同格列美脲、格列本脲等硫脲類降糖藥物一起應用時,會出現低血糖的風險。因此,糖尿病患者在應用抗真菌藥物時要嚴格監測血糖,警惕藥物間的相互作用。 ③肺隱球菌病〔35,36〕:無癥狀的免疫功能正常的肺隱球菌病患者,可選擇醫學觀察或應用氟康唑治療,劑量為200～400 mg/d,治療時間為3～6個月。輕中度癥狀的肺隱球菌病患者,不論其免疫功能正常或抑制,都可接受氟康唑治療,療程為半年至1年。而對于患有重癥肺隱球菌病或并發播散性隱球菌病的患者,國內外的治療指南均推薦在病情初始階段先采用兩性霉素B聯合氟胞嘧啶進行誘導治療,待成功降低感染活性后再選用氟康唑作為后續的鞏固和維持治療,但國內外在誘導治療時間和維持治療劑量上存在一定差異,還需要大規模臨床試驗進行驗證。 ④肺毛霉菌病:歐洲醫學真菌學聯合會和真菌病研究小組教育和研究聯盟的最新指南推薦脂質體兩性霉素B作為肺毛霉菌病的一線治療。當病情穩定或緩解時,可改為口服艾沙康唑或泊沙康唑緩釋片治療〔37〕。盡管指南提出尚無明確數據指導聯合治療,但臨床上關于糖尿病合并肺毛霉菌病治療成功的案例大多是同時應用了兩性霉素B和唑類藥物〔38,39〕。 ⑤肺孢子菌病〔40〕:首選藥物為甲氧芐啶-磺胺甲噁唑,備選藥物為氨苯砜、噴他脒、克林霉素、伯氨喹啉等,必要時可使用激素作為輔助治療。

5.3對癥治療 IPFD合并T2DM患者除嚴格控制血糖、合理選擇抗真菌藥物外,還需要積極治療基礎疾病,糾正呼吸功能障礙,加強營養支持,提高機體抵抗力。此外,還可根據臨床特點、免疫功能狀態、藥物毒副作用等制定個體化治療方案。例如針對合并粒細胞減少的患者,可嘗試應用粒細胞集落刺激因子等免疫治療,針對抗真菌治療后仍存在局限性病變的患者,可考慮行手術治療等。

綜上,老年T2DM與IPFD的發病率十分密切,其能否列入IPFD的宿主因素尚未明確。由于免疫功能低下、血糖控制不佳等多種危險因素的存在,加上獨特的發病機制,使糖尿病患者容易繼發IPFD,但在流行病學上仍缺乏準確數據。盡管當前有可用的診斷方法,但因缺乏典型的臨床癥狀,無公認的診斷標準及個別實驗室檢測的低敏感性或特異性,使其早期診斷仍然具有挑戰性。因此,確定糖尿病在IPFD危險因素的地位,開發高靈敏度和特異性的新型診斷工具,對早期發現和準確診斷至關重要。此外,還需加強對新型抗真菌藥物的研發,研究藥物的聯合治療,優化糖尿病合并IPFD的治療方案,提高患者的生活質量。