老年乳腺癌新輔助化療前后Her-2、ER和PR表達(dá)變化及其與患者預(yù)后的關(guān)系

劉運(yùn)麟 彭厚坤 羅朝朗 羅繼敏 吳家寬

(貴州省黔南州人民醫(yī)院 1病理科,貴州 都勻 558000;2胃腸甲乳外科;3腫瘤科)

研究發(fā)現(xiàn)〔1〕,老年乳腺癌對(duì)治療反應(yīng)差,其預(yù)后要明顯差于中青年患者。外科手術(shù)、化療、放療、分子靶向及免疫治療是乳腺癌的主要治療方式。雖然符合指征的乳腺癌患者外科手術(shù)能夠明顯獲益,但大多數(shù)乳腺癌患者確診時(shí)分期較高,暫無法符合手術(shù)指征。新輔助化療(NAC)起初針對(duì)的正是此類人群,通過殺滅癌細(xì)胞,降低乳腺癌的分期,是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法〔2〕。近些年來,NAC還被用于能夠手術(shù)的早期乳腺癌患者,能夠有效地縮小手術(shù)范圍,為保乳提供條件〔3〕。雖然NAC具有廣泛的優(yōu)點(diǎn),但其并非對(duì)所有乳腺癌患者均有效,如何準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者對(duì)NAC的反應(yīng)有助于確定臨床方案和進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估。乳腺癌組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長(zhǎng)因子(Her)-2是預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和預(yù)后評(píng)估的經(jīng)典分子標(biāo)志物。本研究探討老年乳腺癌NAC治療前后HER-2、ER和PR表達(dá)變化情況及其與患者預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性收集2015年7月至2018年6月貴州省黔南州人民醫(yī)院收治的147例老年乳腺癌患者,年齡:76～84歲60例(40.82%),60～75歲87例(59.18%),原發(fā)灶部位:左乳73例(49.66%),右乳74例(50.34%);原發(fā)灶分期:T2期38例(25.85%),T3期102例(69.39%),T4期7例(4.76%);淋巴結(jié)分期:N0期42例(28.57%),N1～N2期94例(63.95%),N3期33例(22.45%);手術(shù)方式:改良乳腺癌根治術(shù)130例(88.44%),保乳手術(shù)17例(11.56%)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)老年女性,年齡≥60歲;(2)乳腺癌經(jīng)病理診斷明確;(3)接受了NAC治療;(4)TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無相應(yīng)病理學(xué)證實(shí);(2)TNM分期為Ⅰ期或Ⅳ期;(3)因各種原因未行NAC治療;(4)患者既往接受過手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療、化療或放療;(5)復(fù)發(fā)性乳腺癌患者;(6)臨床、病理資料不全,無法分析者。

1.2治療方法 NAC方案:本中心采用標(biāo)準(zhǔn)的TAC新輔助化療方案〔4〕,即多西他賽75 mg/m2+多柔比星 50 mg/m2+環(huán)磷酰胺 500 mg/m2。化療周期為21 d,術(shù)前共進(jìn)行2～4個(gè)療程的NAC。化療結(jié)束后2 w,依據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.0〔5〕為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估NAC的病理療效和臨床療效。若NAC后手術(shù)標(biāo)本中無浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞則為病理完全緩解(PCR)。臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。其中CR定義為腫瘤完全消失超過1個(gè)月時(shí)間;PR為腫瘤體積縮小≥30%且持續(xù)超過1個(gè)月;SD為腫瘤體積縮小<30%或增加<20%;PD為腫瘤體積增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。將CR+PR歸為臨床有效,而SD+PD歸為臨床無效。NAC后手術(shù)方案:患者NAC結(jié)束后進(jìn)行評(píng)估,無明顯禁忌的情況下行乳腺癌改良根治術(shù)或保乳手術(shù)。手術(shù)標(biāo)本經(jīng)甲醛溶液固定后送至病理科進(jìn)行檢測(cè)。

1.3免疫組化檢測(cè)及其判定 NAC前空心針和外科手術(shù)后標(biāo)本經(jīng)10%甲醛溶液固定,常規(guī)切片。石蠟切片經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度酒精水化和高溫抗原修復(fù)后,滴加相應(yīng)的一抗,4 ℃孵育過夜,第2天磷酸鹽緩沖液(PBS)洗凈后滴加二抗。二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色,蘇木素襯染細(xì)胞核后封片、拍照。一般認(rèn)為,PR和ER著色細(xì)胞<1%為陰性,1%～25%為陽(yáng)性(1+),26%～50%為中等陽(yáng)性(2+),>50%陽(yáng)性為強(qiáng)陽(yáng)性(3+)。Her-2染色判定:無反應(yīng)或<10%的腫瘤細(xì)胞瘤染色為陰性(0),≥10%的腫瘤細(xì)胞微弱或隱約可見膜染色為陽(yáng)性(1+),≥10%的腫瘤細(xì)胞有弱到中等染色為中等陽(yáng)性(2+),≥10%的腫瘤細(xì)胞強(qiáng)染色為強(qiáng)陽(yáng)性(3+)。一般認(rèn)為3+提示Her-2存在過表,而0～2+提示Her-2無過表達(dá)。

1.4隨訪 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床和病理資料,包括年齡、原發(fā)灶部位、TNM分期等。對(duì)所有納入的患者進(jìn)行電話隨訪,隨訪終點(diǎn)為無病生存期(DFS),即從外科手術(shù)切除至患者局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔。對(duì)于失訪或至隨訪截止日期(2022年1月31日)仍未達(dá)隨訪終點(diǎn)的病例作為刪失數(shù)據(jù)處理。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn),使用單因素和多因素Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型明確影響患者DFS的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1NAC療效與化療前ER、PR和Her-2表達(dá)情況的關(guān)系 147例患者中共25例(17.01%)獲得PCR。ER陰性患者發(fā)生PCR的比例顯著高于ER陽(yáng)性患者(P<0.05);PR陰性患者發(fā)生PCR的比例顯著高于PR陽(yáng)性患者(P<0.05)。Her-2過表達(dá)患者與非過表達(dá)患者PCR發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。ER和PR陽(yáng)性、陰性患者臨床療效有效率無顯著差異(P>0.05);Her-2過表達(dá)和無過表達(dá)患者臨床有效率無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.2NAC前后ER、PR和Her-2變化情況 除去25例獲得PCR患者,剩余122例患者化療后ER和PR陽(yáng)性率及Her-2過表達(dá)率同NAC前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 老年乳腺癌患者NAC前后ER、PR和Her-2陽(yáng)性情況〔n(%)〕

2.3影響患者DFS的單因素和多因素分析 患者中位隨訪時(shí)間為46(33～57)個(gè)月,共有87例(59.18%)的患者達(dá)隨訪終點(diǎn)。單因素和多因素分析結(jié)果表明,TNM分期過高、ER陰性、PR陰性及Her-2過表達(dá)是患者DFS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響老年乳腺癌患者DFS的單因素和多因素Cox回歸分析

3 討 論

NAC是目前臨床管理局部晚期乳腺癌的常用模式,有助于降低腫瘤負(fù)荷,使原本喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的患者重新獲得外科手術(shù)機(jī)會(huì)。此外,NAC還可以抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和降低遠(yuǎn)隔處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞對(duì)所用化療藥物和方案的敏感性等〔6〕。

研究〔7,8〕表明,NAC后獲得PCR的乳腺癌患者預(yù)后要明顯優(yōu)于未獲得PCR患者,因而PCR是NAC的關(guān)鍵所在。既往文獻(xiàn)〔9〕報(bào)道,目前臨床常用的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉醇類藥物進(jìn)行NAC后獲得PCR的比例約為20%,本研究所報(bào)道結(jié)果與其相近。

乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等過程受體內(nèi)雌孕激素的調(diào)控〔10〕。ER和PR已成為乳腺癌病理常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目,不僅對(duì)治療具有一定的指導(dǎo)意義,而且還與患者的預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果說明,ER和PR陰性的乳腺癌對(duì)NAC更為敏感。這一結(jié)果與Lips等〔11〕及周曉芳等〔12〕研究結(jié)果相一致。目前其中的具體分子機(jī)制仍不十分明確,猜測(cè)可能是因?yàn)镋R和PR陰性的乳腺癌分化差,對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感,其分裂增殖活性高,因而可能對(duì)化療藥物更為敏感〔13〕。Her-2屬于原癌基因表達(dá)的蛋白,其過表達(dá)常提示預(yù)后不良。本研究結(jié)果提示,ER和PR可能較Her-2更能預(yù)測(cè)乳腺癌患者對(duì)NAC的反應(yīng)情況。

本研究結(jié)果表明,NAC后ER、PR和Her-2表達(dá)并未出現(xiàn)顯著性改變。目前學(xué)界關(guān)于NAC對(duì)ER、PR和Her-2表達(dá)影響的研究結(jié)果仍未達(dá)成統(tǒng)一意見。如Yang等〔14〕研究發(fā)現(xiàn),12.4%、15.9%和15.0%的患者NAC后分別發(fā)生ER、PR和Her-2轉(zhuǎn)變。也有研究〔15〕結(jié)果表明,NAC后ER和PR轉(zhuǎn)換差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)里甚至有報(bào)道認(rèn)為NAC后ER和PR出現(xiàn)由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。如Gahlaut等〔16〕報(bào)道,NAC后12%、14.5%和7.1%的患者發(fā)生ER、PR和Her-2轉(zhuǎn)換,主要是ER由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性及Her-2由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性。猜測(cè)可能與NAC殺滅ER陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞,殘留ER陰性的細(xì)胞有關(guān)。

本研究結(jié)果表明,ER和PR陽(yáng)性是乳腺癌患者預(yù)后的保護(hù)性因素,而Her-2過表達(dá)是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。ER和PR陽(yáng)性的患者對(duì)內(nèi)分泌治療多反應(yīng)良好。既往報(bào)道〔17〕認(rèn)為,ER和(或)PR陽(yáng)性的乳腺癌患者預(yù)后要明顯優(yōu)于陰性患者。Her-2過表達(dá)的乳腺癌多伴有Ki-67升高,表明腫瘤細(xì)胞分裂增殖旺盛,容易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔18〕。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究為單中心研究,研究結(jié)論需多中心證實(shí);其次,本研究樣本量較小,需要更大樣本量對(duì)NAC前后ER、PR和Her-2的轉(zhuǎn)換進(jìn)行研究;最后,本研究為回顧性設(shè)計(jì),其他可能影響患者預(yù)后的因素并未予以考慮。

綜上,ER、PR陰性患者發(fā)生PCR的比例顯著高于ER和PR陽(yáng)性組。NAC后ER和PR陽(yáng)性率及Her-2過表達(dá)率同NAC前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此ER和PR陰性的乳腺癌患者對(duì)NAC可能更為敏感。NAC前ER、PR和Her-2狀態(tài)可能有助于患者的預(yù)后評(píng)估。