血清TK1、SCC、CYFRA21-1聯合預測老年早期肺鱗癌術后復發的效能

肖鑫 汪超

(安徽醫科大學附屬巢湖醫院,安徽 合肥 238000)

肺鱗癌在肺癌總患病率中居第二位,且死亡率亦較高,嚴重威脅群眾生命健康〔1〕。早期肺鱗癌是指臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期,且無淋巴結轉移及遠處轉移的肺鱗癌患者。胸腔鏡下肺切除術具有創傷小、恢復快的優點,是早期肺鱗癌的首選治療方式,但其術后復發率仍嚴重威脅患者生命〔2〕。因此需對術后患者病情及時監控并實施相應預防措施,以期改善患者預后。臨床常用X線片、CT、PET/CT等影像學手段預測肺鱗癌復發,但該方法操作繁瑣、費用較高,且仍存在一定假陽性或假陰性診斷〔3,4〕。血清腫瘤標志物屬于生物化學診斷,對人體無損傷且操作簡單,患者接受度較高,臨床顯示,血清胸苷激酶(TK)1、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA)21-1水平均對肺鱗癌有一定的診斷價值,但肺結節、肺部感染等疾病亦可造成以上指標波動,單一指標的預測效能及靈敏度均有待提高〔5,6〕。本研究擬分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1聯合檢測對早期肺鱗癌術后復發的預測效能。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2018年1月至2021年7月安徽醫科大學附屬巢湖醫院手術治療的84例早期肺鱗癌患者的臨床資料,其中男53例,女31例,年齡62～82歲,平均(73.24±8.47)歲,腫瘤直徑0.6～3.1 cm,平均(2.04±0.37)cm,臨床分期:Ⅰa期2例、Ⅰb期14例、Ⅱa期68例,腫瘤分化程度:高分化30例、中分化42例、低分化12例,術后輔助化療:1～2個周期者24例(因無法耐受不良反應停止)、3～6個周期60例。納入標準:①經影像學和病理學檢查診斷為早期肺鱗癌;②研究組行胸腔鏡下肺葉切除術(R0根治性切除術);③符合手術指征者;④術前未接受化療、放療及其他治療方式者;⑤臨床資料完整者。排除標準:①合并其他部位惡性腫瘤者;②嚴重肝腎功能不全者;③合并嚴重心腦血管等重大疾病者;④精神障礙、無法正常溝通者。

1.2方法 所有患者接受手術治療,并在術后1 d進行血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平檢查:取患者空腹靜脈血,離心分離后采用酶聯免疫試劑法檢測血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平,具體操作嚴格按照試劑盒指示執行。統計術后1年內肺鱗癌患者復發情況:患者均進行定期隨訪和檢查,經影像學檢查出現新腫塊,并經病理學檢查為癌組織即可診斷為復發。

1.3觀察指標 (1)統計患者術后1年復發率。(2)對比復發患者和非復發患者術后1 d血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平。(3)分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平與早期肺鱗癌術后復發的關系,觀察各因素的比值比(OR)、95%置信區間(CI)等。(4)分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1對早期肺鱗癌術后復發的預測效能,其中任何1個指標預測術后復發即可認為聯合預測術后復發。

1.4統計學分析 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗及Logistic多元回歸分析,并利用SEER數據庫采用Bootstrap法對模型進行內部驗證(自抽樣次數1 000次),其中一致性指數(C-index)越接近1則表示模型可信度越高;采用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1對早期肺鱗癌患者術后復發的預測效能,曲線下面積(AUC)對比采用非參數秩和檢驗。

2 結 果

2.1術后復發的影響因素 所有患者完成手術治療,隨訪1年內肺鱗癌復發患者22例(26.19%),未復發62例。單因素分析顯示,復發與未復發患者性別、吸煙史差異無統計學意義(P>0.05),復發患者低分化、臨床分期Ⅱ期、術后輔助化療1～2個周期的占比顯著高于未復發患者(P<0.05),復發患者術后30 d血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平顯著高于未復發患者(P<0.05)。將分析結果差異有統計學意義的指標作為自變量進行Logistic回歸分析,結果顯示低分化、臨床分期Ⅱ期、術后輔助化療1～2個周期、血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平均是術后復發的危險因素(P<0.05);經Bootstrap法內部驗證,C-index=0.751(95%CI為0.721～0.776)。見表1、表2。

表1 早期肺鱗癌患者術后復發單因素分析

表2 早期肺鱗癌患者術后復發多因素分析

2.2血清TK1、SCC、CYFRA21-1對早期肺鱗癌術后復發的預測效能 血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平預測早期肺鱗癌術后復發的臨界值分別為2.45 pmol/L、2.08 μg/L、8.85 ng/L,三者聯合預測早期肺鱗癌患者術后復發的靈敏度、AUC均高于單獨預測(靈敏度:χ2=4.247、5.500、6.844,P=0.039、0.019、0.009;AUC:Z=2.522、2.105、3.158,P=0.012、0.035、0.002),特異度與單獨預測差異對比無統計學意義(χ2=0.000、0.287、1.288,P=1.000、0.592、0.256)。見表3、圖1。

圖1 不同指標對早期肺鱗癌患者術后復發的預測價值

表3 不同指標對早期肺鱗癌患者術后復發的預測價值

3 討 論

肺鱗癌的發病機制尚未完全明確,吸煙是最主要的誘發因素,此外環境污染、職業暴露、腫瘤病史、肺癌家族史等均有可能引發肺鱗癌。早期肺鱗癌患者手術治療后能有效緩解癥狀、延長壽命,5年生存率為45%～65%,患者術后生存率仍有待提高〔7〕。因此應對患者術后病情進行評估,及時實施相應預后措施,以期降低肺鱗癌患者術后的復發轉移率。TK1是癌變細胞DNA合成的前體物,其活性使腫瘤細胞的增殖而迅速升高;SCC是一種特異性較強的鱗癌腫瘤標志物,可用于診斷鱗癌、評價預后;研究證明,CYFRA21-1對非小細胞肺癌的診斷價值較高,陽性檢出率約為70%〔8～10〕。TK1、SCC、CYFRA21-1是常見的肺鱗癌腫瘤標志物,其水平變化與疾病進展密切相關。

本研究結果提示,血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平與早期肺鱗癌術后復發有關。TK1能夠促進胸苷磷酸化生成胸苷-磷酸,是嘧啶代謝補救途徑的關鍵酶,主要參與細胞分裂過程。正常細胞增殖過程中TK1含量較低,腫瘤細胞增殖能力較強,在此過程中TK1大量合成并被釋放至血液中,其血清水平急聚增高且可從S期持續至M期。研究顯示,TK1水平與患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤轉移情況無關,與腫瘤大小、分期、分化程度呈正相關,在胃癌、肺癌、結腸癌等多中腫瘤患者中均可檢測出高水平的TK1〔11,12〕。本研究證實低分化、Ⅱ期是早期肺鱗癌術后復發的危險因素,性別、吸煙史與復發無關,與邱培等〔13〕研究結果一致,低分化患者癌細胞惡性程度更高,病理分期越高其手術難度越大,病灶殘留風險高,故術后復發、轉移發生率越高。SCC是一種糖蛋白,是腫瘤抗原TA-4的亞型,最早發現于子宮頸鱗狀上皮細胞的癌組織中,SCC廣泛存在于不同器官中,正常組織中含量極低,惡性病變上皮細胞中含量較高;SCC參與調控細胞凋亡,其水平過高可抑制細胞凋亡途徑從而使腫瘤細胞抵抗機體的細胞殺傷機制〔13,14〕。楊瑾等〔15〕研究長春瑞濱聯合順鉑化療方案聯合微波消融治療晚期非小細胞肺癌療效及對血清SCC、CEA、CYFRA21-1水平的影響,發現治療后患者血清指標水平均降低,血清SCC、CEA、CYFRA21-1水平與疾病進展呈正相關。細胞角蛋白是上皮細胞結構蛋白的亞單位,CYFRA21-1主要存在于上皮細胞質中,是細胞角蛋白的可溶性片段,在惡性細胞中,蛋白酶激活加速了細胞降解,CYFRA21-1被釋放入血;CYFRA21-1水平與腫瘤細胞分期有關,高水平濃度提示腫瘤處于進展期或預后不良,臨床顯示,CYFRA21-1對肺鱗癌診斷的敏感性高于肺腺癌和大細胞癌〔15,16〕。牛玉峰等〔17〕探討了血清CEA、CYFRA21-1、TK1在非小細胞肺癌早期診斷中的臨床意義,發現非小細胞肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、TK1水平均高于肺部良性疾病患者,Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者,且聯合診斷的靈敏度和特異度較高,本研究結果與上述文獻一致。另本研究結果發現,相較于術后輔助化療3～6個周期者,術后輔助化療1～2個周期的早期肺鱗癌患者術后復發的風險增高,此可能與術后輔助化療可增強對癌細胞進展與擴散的控制作用有關,若術后輔助化療療程不足,則控制效果不佳。此外,經Bootstrap法內部驗證得出C-index為0.751,則表示該模型可信度較高,具有良好的預測性能,可推廣應用于臨床對此類患者預后的評估中。

本研究結果表明,可將血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平聯合用于預測早期肺鱗癌患者術后復發的風險。過度增殖是增殖類疾病腫瘤發生的第一步,TK1水平升高說明存在惡性增殖風險,臨床根據這一特點可利用TK1評估腫瘤疾病發生的風險、治療效果和復發風險,且其靈敏度、特異度、陽性率明顯高于其他腫瘤標志物,但其他肺部良性疾病亦可造成該指標水平波動,故臨床常與其他指標聯合使用〔17〕。SCC對各種鱗狀上皮細胞均有很好的特異性,但其診斷肺鱗癌的敏感度及特異性相對較低,此外腎功能、濕疹、非惡性腫瘤等疾病均有可能引起其水平升高,故單一SCC指標對肺鱗癌診斷有局限性〔18〕。CYFRA21-1在肺癌組織中含量豐富,在肺鱗癌中表達水平最高,且肺炎、支氣管哮喘、支氣管炎、肺結核等疾病通常不會引起CYFRA21-1水平升高,但CYFRA21-1是非器官特異性腫瘤標志物,臨床上對非小細胞肺癌、鼻咽癌、原發性肝癌均有一定診斷價值,故需與其他指標聯合使用,進一步確定病變器官〔19,20〕。伍惠靜等〔21〕分析了CYFRA21-1、CA199、NSE、SCC診斷肺癌的臨床價值,ROC曲線分析顯示4項指標聯合檢測診斷肺癌的AUC最大為0.870,低于本研究中的0.907,推測這種差異可能是由于聯合指標不同和患者病理類型不同。

綜上,早期肺鱗癌術后復發患者的血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平高于未復發患者,低分化、Ⅱ期、血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平均是術后復發的危險因素,血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平聯合預測肺鱗癌復發的效能理想,臨床可密切監控患者以上指標,結合分化程度和臨床分期制定預防復發的措施。