瑞舒伐他汀鈣治療老年糖尿病合并脂代謝異常療效及對(duì)載脂蛋白的影響

牟敏 胡秋菊

(宜賓市第三人民醫(yī)院 1內(nèi)分泌代謝科,四川 宜賓 644000;2呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科)

2型糖尿病(T2DM)是以胰島素抵抗和胰島素相對(duì)缺乏為特征,確切病因不明的慢性代謝性疾病,在成年人群特別是老年患者中發(fā)病率較高〔1〕。脂代謝異常是老年T2DM患者最常見的病理改變,大部分患者合并的脂代謝異常以三酰甘油(TG)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低為主。以往研究發(fā)現(xiàn)升高的TG和游離脂肪酸會(huì)誘導(dǎo)更多胰島β細(xì)胞凋亡,進(jìn)而損害胰島素分泌功能,加重T2DM患者糖代謝異常程度,這一病理改變也被稱為“脂毒性”〔2〕。載脂蛋白(Apo)是一類具有調(diào)控機(jī)體脂代謝的重要功能蛋白。目前已有研究表明Apo具有穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體、提供脂蛋白免疫源性、調(diào)節(jié)各類脂蛋白水平等功能〔3〕。瑞舒伐他汀是一種新型劑效依賴性他汀類降脂藥物,也是臨床中用來治療高脂血癥的一線藥物〔4〕。以往研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物,如洛伐他汀及氟伐他汀可以調(diào)節(jié)T2DM患者異常血脂水平,但關(guān)于瑞舒伐他汀是否能有效改善老年T2DM患者脂代謝異常尚無定論。本研究旨在探究瑞舒伐他汀鈣治療合并脂代謝異常的老年T2DM患者療效及載脂蛋白的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 納入2019年3月至2021年3月收治于宜賓市第三人民醫(yī)院合并血脂代謝異常的老年T2DM患者122例,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,每組61例。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬均知情同意且簽署書面知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥60歲;②符合《中國(guó)老年2型糖尿病防治臨床指南(2022年版)》〔5〕中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn);③符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》〔6〕中高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);④最近1次血脂檢測(cè)符合:低密度脂蛋白(LDL)≥3.1 mmol/L或總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L;⑤在納入研究前未服用任何類型調(diào)節(jié)血脂藥物;⑥具備良好靜脈通路;⑦能夠正常交流且依從性良好的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)他汀類藥物過敏;②既往發(fā)生過腦卒中、腦出血;③合并嚴(yán)重的肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病;④合并嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病;⑤合并嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙;⑥合并人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等感染性疾病;⑦合并甲狀腺功能異常;⑧合并任何形式的惡性腫瘤。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 所有患者在控制飲食基礎(chǔ)上給予常規(guī)降糖治療,降糖藥以磺脲類、雙胍類為主,根據(jù)患者情況加用胰島素。對(duì)照組在給予降糖藥物的基礎(chǔ)上加阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408,20 mg/片)口服治療,10 mg/次,1次/d;實(shí)驗(yàn)組在降糖藥物基礎(chǔ)上加瑞舒伐他汀鈣(阿斯利康藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160545,10 mg/片)口服治療,10 mg/次,1次/d。治療期間患者實(shí)施低脂飲食,避免暴飲暴食及生活習(xí)慣改變,除控制血糖藥物及瑞舒伐他汀鈣外避免服用其他藥物影響血脂代謝,治療后4 w患者來醫(yī)院隨訪并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

1.3血脂相關(guān)指標(biāo) 患者入組時(shí)及治療后4 w隨訪時(shí)采集空腹8 h以上外周靜脈血5 ml于負(fù)壓干燥采血管中〔無乙二胺四乙酸(EDTA)〕,室溫靜置30 min后以1 500 r/min離心10 min,取上層血清并分裝至無菌干燥EP管中,用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定所有患者血清樣本中TG、TC、HDL和LDL。

1.4Apo 患者血清ApoA1、ApoA2、ApoB及ApoE通過對(duì)應(yīng)ELISA試劑盒(艾博抗貿(mào)易有限公司,貨號(hào):ab190806、ab108805、ab108804、ab108813)進(jìn)行檢測(cè)。嚴(yán)格按說明書操作,最后載有樣本的96孔板在多功能酶標(biāo)儀上讀取OD值并計(jì)算對(duì)應(yīng)Apo濃度。

1.5肝腎功相關(guān)指標(biāo) 通過全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定所有患者血清樣本中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿酸(UA)和血尿素氮(BUN)水平。

1.6炎癥因子檢測(cè) 在全自動(dòng)生化檢測(cè)儀上測(cè)定患者血清中高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及腫瘤壞死因子(TNF)-α濃度。白細(xì)胞介素(IL)-6表達(dá)水平通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司,貨號(hào):E-EL-H6012)測(cè)定,嚴(yán)格按照說明書中操作步驟,最后載有樣本的96孔板在多功能酶標(biāo)儀上讀取OD值并計(jì)算對(duì)應(yīng)樣本中IL-6濃度。

1.7不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)類型及發(fā)生頻率,包括肌肉酸痛、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、頭痛、嗜睡等。治療期間若不良反應(yīng)加重應(yīng)及時(shí)前往門診對(duì)癥治療,必要時(shí)停藥,待好轉(zhuǎn)后恢復(fù)用藥。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0及GraphPad Prism8.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組血清TG、TC、HDL及LDL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后實(shí)驗(yàn)組TG、TC及LDL較治療前顯著降低,且顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組血脂相關(guān)指標(biāo)、Apo水平對(duì)比

2.2治療前后兩組Apo對(duì)比 治療前兩組ApoA1、ApoA2、ApoB及ApoE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后實(shí)驗(yàn)組ApoA2、ApoB及ApoE顯著降低,且顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

2.3治療前后兩組肝腎功變化對(duì)比 治療前兩組ALT、ALP、UA及BUN水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后實(shí)驗(yàn)組ALT及ALP水平有所提高,UA水平有所降低,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且治療后兩組所有肝腎功指標(biāo)無顯著差異(P>0.05),見表3。

表3 治療前后兩組肝腎功指標(biāo)、炎癥因子水平對(duì)比

2.4兩組炎癥因子水平對(duì)比 治療前兩組血清hs-CRP、TNF-α及IL-6表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后實(shí)驗(yàn)組均顯著降低,且顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

2.5兩組不良反應(yīng)對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶升高2例,肌肉酸痛、胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛、嗜睡各1例;對(duì)照組胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛各1例;兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(χ2=1.743,P=0.323)。

3 討 論

老年T2DM患者常合并以高TG和低HDL為特征的脂代謝紊亂,以往研究認(rèn)為這種脂代謝紊亂是由于胰島素抵抗導(dǎo)致〔2〕。然而,也有研究認(rèn)為,高TG、低HDL是原發(fā)性疾病,過多的血液中游離脂肪酸會(huì)抑制外圍組織攝取葡萄糖,進(jìn)而促進(jìn)肝臟糖異生作用,從而引起高胰島素血癥和胰島素抵抗,進(jìn)而演化為糖尿病〔3〕。同時(shí),脂代謝異常也是老年患者發(fā)生心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,多項(xiàng)研究已表明高水平TC、TG和LDL,低水平HDL均為老年患者動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死等嚴(yán)重心腦血管疾病的高危險(xiǎn)因子,75%～80%的老年T2DM患者死于突發(fā)心腦血管疾病等并發(fā)癥〔7,8〕。因此,合并脂代謝紊亂的老年T2DM患者更應(yīng)受到重視,并及時(shí)應(yīng)用調(diào)血脂藥物進(jìn)行對(duì)癥治療以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物是目前降低LDL水平、調(diào)節(jié)TC及TG的一線治療藥物,臨研均表明以他汀類藥物作為強(qiáng)化降脂治療的骨干藥物能夠有效減少老年患者冠心病及其他血管性事件的發(fā)生〔9〕。瑞舒伐他汀是一種肝臟高度選擇性、親水性較高的羥甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑。臨床研究表明其能顯著降低LDL并升高HDL,且效果優(yōu)于同等劑量的其他他汀類藥物〔10〕。還有研究發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀在T2DM患者中降低LDL水平的幅度和成功率上均高于阿托伐他汀〔11,12〕。然而本研究未觀察到瑞舒伐他汀鈣提高老年T2DM患者的血清HDL水平,可能是因?yàn)樘谴x異常或降糖藥物對(duì)HDL存在一定抑制作用,且治療時(shí)間尚短,HDL的恢復(fù)程度較小。

Apo是一類脂代謝過程中的重要載體蛋白。有研究通過探究不同類型Apo與胰島素抵抗、代謝性疾病的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)ApoB在其中發(fā)揮最重要的作用〔13〕。ApoB能更準(zhǔn)確反映體內(nèi)脂代謝異常情況,且其亞型ApoB100升高可作為糖尿病患者血管相關(guān)并發(fā)癥的重要標(biāo)志物〔14〕。此外,有研究發(fā)現(xiàn),由于T2DM患者血糖濃度保持在較高水平,線粒體中糖氧化作用相對(duì)增強(qiáng),為膽固醇的合成增加準(zhǔn)備了充分物質(zhì)條件〔15〕。而血液中各種膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)均需要依靠Apo,這也是導(dǎo)致T2DM患者Apo水平較高的重要原因之一。因此,患者Apo水平的改變進(jìn)一步證明了瑞舒伐他汀在老年T2DM患者中發(fā)揮重要的脂代謝調(diào)節(jié)作用〔16〕。除了Apo水平增高外,T2DM患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗也存在顯著相關(guān)性。T2DM患者炎癥水平往往會(huì)升高,而高炎癥反應(yīng)會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)而增加高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等血管相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)〔17〕。此外,高炎癥狀態(tài)還會(huì)可能造成患者肝、腎功能異常〔18〕。本研究結(jié)果說明,瑞舒伐他汀對(duì)于降低老年T2DM患者炎癥水平也具有重要作用。這與以往研究中發(fā)現(xiàn)相比于阿托伐他汀,瑞舒伐他汀可明顯降低高血壓合并高脂血癥患者h(yuǎn)s-CRP水平具有一致性〔19,20〕。盡管有2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,但在降糖藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用瑞舒伐他汀并未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率,說明該藥物在脂代謝異常老年T2DM患者中應(yīng)用安全的。

本研究的局限性首先在于樣本量較少,部分老年T2DM患者不愿意配合用藥因此未納入研究。其次是觀察終點(diǎn)時(shí)間較短,僅在治療后4 w檢測(cè)患者各項(xiàng)指標(biāo),部分指標(biāo)如HDL可能尚未恢復(fù)至正常水平。

綜上,瑞舒伐他汀鈣能顯著改善合并脂代謝異常的老年T2DM患者血脂代謝水平及Apo含量,同時(shí)具有減輕患者炎癥水平的作用,藥物安全性較好。