鹽酸法舒地爾聯(lián)合阿司匹林治療老年缺血性腦梗死療效及對患者炎癥的影響

張崇榮 楊豐賢 張月輝 邰國香

(青島大學附屬青島市海慈醫(yī)院(青島市中醫(yī)醫(yī)院) 1健康管理科,山東 青島 266034;2客戶服務部;3干部保健科;4采購辦)

缺血性腦梗死是指由于各種因素所造成的腦動脈血流量減少或中斷,從而導致患者局部腦組織缺血、低氧。其臨床特點表現(xiàn)為“三高一低”即高發(fā)病率,高致死率,高病死率,低治愈率,因此也是老年患者的常見死亡原因〔1〕。嚴重的患者可能因腦組織特定區(qū)域持續(xù)缺血導致相應神經(jīng)細胞功能受到損傷。目前我國每年新發(fā)腦血管病患者約200萬例,其中死于腦血管病約150萬例,而存活的患者中出現(xiàn)認知神經(jīng)功能損害超過半數(shù)〔2〕。由于老齡化日趨嚴重,該疾病在老年人群中的發(fā)病率有逐年上升趨勢〔3〕。因此,如何有效改善老年缺血性腦梗死患者認知功能的損害、降低治療后再發(fā)率、提高患者生活質(zhì)量具有重要臨床意義。除了臨床中常用的阿司匹林、奧扎格雷、甲鈷胺等抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)的藥物外,多項研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾也可以嘗試作為輔助治療缺血性腦梗死的藥物〔4,5〕。法舒地爾通過抑制Rho激酶發(fā)揮改善腦部血供異常的作用,但該藥的臨床研究還只處于起步階段,其在老年缺血性腦梗死患者中的療效及作用是否優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物尚不明晰〔6〕。本研究旨在探討鹽酸法舒地爾聯(lián)合阿司匹林治療老年缺血性腦梗死療效及對患者炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入于2020年4月至2022年4月收治于青島市中醫(yī)醫(yī)院的老年缺血性腦梗死患者116例。通過隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組,每組58例。本研究已通過本院倫理委員會的倫理批準,所有參與患者及家屬知情同意且簽署知情同意書。納入標準:①年齡60歲以上;②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性腦梗死的診斷標準〔7〕;③經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)等影像學資料確診;④在納入研究前未服用任何類型抗血小板藥物治療;⑤能夠正常交流且依從性良好者;⑥無溶栓術(shù)、介入術(shù)等手術(shù)指征。排除標準:①對法舒地爾過敏;②合并嚴重的血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等基礎(chǔ)病;③合并嚴重的心血管系統(tǒng)疾病;④合并嚴重精神疾病或認知功能障礙;⑤合并人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等感染性疾病;⑥合并任何形勢的惡性腫瘤。兩組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組基線數(shù)據(jù)對比〔n(%),n=58〕

1.2治療方法 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》治療原則,所有患者給予吸氧、擴張腦血管、清除自由基、每晚1片阿司匹林腸溶片(Bayer Vital GmbH,批準文號H20050059,100 mg/片)的常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上給予奧扎格雷鈉注射液(海南碧凱藥業(yè)有限公司,國藥準字H20000216,2 ml∶40 mg)靜脈點滴,40 mg/次,2次/d。實驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20040356,2 ml∶30 mg)靜脈點滴,30 mg/次,2次/d。所有患者持續(xù)用藥2 w后評估療效并進行血清學檢測。

1.3Barthel指數(shù)(BI)評定量表評分 BI總分為100分,包括對患者日常進食、洗澡、修飾、穿衣、排便控制能力、排尿控制能力、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走及上下樓梯10個方面進行評分。每項劃分為完全獨立、需部分幫助、需極大幫助、完全依賴4種等級,評分越高代表該項生活自理能力越強,總分越高代表獨立生活能力越強。取3次測量平均值。

1.4美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分 NIHSS評分范圍0～42分,包括對患者意識水平、凝視功能、視野大小、面癱情況、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調(diào)情況、感覺、語言、構(gòu)音障礙及忽視共11個方面進行評分,評分越高代表該功能障礙越嚴重,總分越高代表患者神經(jīng)功能障礙程度越嚴重。取3次測量平均值。

1.5血清學指標檢測 分別于治療前和治療后抽取外周靜脈血5 ml,在室溫下以1 200 r/min離心10 min,分離獲得上層血清。分別通過對應酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(上海雅吉生物有限公司,貨號:YS01804、YS04866B、YS01563B)檢測患者血清中高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α及同型半胱氨酸(Hcy)表達水平。嚴格按照ELISA試劑盒操作步驟進行,最終在多功能酶標儀上選擇450 nm波長處測定吸光度,與標準品吸光度對比換算hs-CRP、TNF-α及IL-6濃度。

1.6治療效果評價 參考NIHSS中評價標準,根據(jù)患者治療后NIHSS評分變化、病殘程度及生活自理能力變化進行評價,①治愈:NIHSS評分下降90%以上,患者病殘程度為0級且具備全面的生活自理能力;②顯效:NIHSS評分下降46%～89%,患者病殘程度為1～3級且具備部分生活自理能力;③有效:NIHSS評分下降18%～45%,患者病殘程度在3級以上且僅具備最基本的生活自理能力;④無效:NIHSS評分下降18%以內(nèi)或較治療前提高,患者病殘程度在3級以上且生活完全無法自理。治療總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7不良反應 記錄患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應事件,包括低血壓、皮疹、排尿困難、發(fā)熱、頭痛、嘔吐等。

1.8統(tǒng)計學分析 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組BI評分比較 治療前兩組BI評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著升高,且實驗組顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組BI、NIHSS評分及hs-CRP、TNF-α、Hcy水平對比

2.2兩組NIHSS評分比較 治療前兩組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著降低,且實驗組顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

2.3兩組血清學指標比較 治療前兩組hs-CRP、TNF-α及Hcy水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著降低,且實驗組顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

2.4兩組治療效果比較 實驗組無效2例、有效15例、顯效13例、治愈28例。對照組無效5例、有效19例、顯效21例、治愈13例。實驗組和對照組總體治療有效率(96.55% vs 91.38%)無顯著差異(P>0.05),但實驗組治愈比例更高(P<0.05)。

2.5兩組不良反應比較 實驗組在治療期間出現(xiàn)低血壓、發(fā)熱、頭痛各1例、皮疹2例,對照組低血壓、排尿困難、發(fā)熱、嘔吐各1例;實驗組和對照組總不良反應率(8.62% vs 1.72%)無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

3 討 論

血栓形成是缺血性腦梗死的主要病因,由于血液中諸多有形成分黏附在受損的血管內(nèi)膜上,尤其是血小板黏附聚集形成動脈壁血栓,進而導致腦梗死〔8〕。因此,缺血性腦梗死患者的治療原則以阻止血小板活化、黏附、聚集為主,通過多種手段阻止血栓的進一步形成與擴大〔9〕。已有研究表明,阿司匹林對于血小板內(nèi)血栓素A2的釋放及前列環(huán)素的生成具有抑制作用,可有效降低血小板凝聚〔10,11〕。Rho激酶近年來逐漸成為心血管疾病治療新靶點,其特異性抑制劑法舒地爾在臨床中也發(fā)揮了抗凝、抑制動脈粥樣硬化等作用,但其在老年缺血性腦梗死患者重點的療效尚未可知〔12,13〕。

老年腦梗死患者往往伴有認知功能和生活自理能力下降。以往研究中以BI和NIHSS評分作為評價患者生活自理能力與認知功能水平的重要指標〔14〕。以往研究也發(fā)現(xiàn),對于急性腦梗死患者在發(fā)病48 h內(nèi)給予法舒地爾能明顯改善患者預后〔15〕。動物實驗也證實大鼠大腦中動脈阻塞后應用法舒地爾可增加局部腦血流量、延緩缺血腦組織進入不可逆的細胞死亡程序〔16〕。在本研究中,所有患者治療后BI及NIHSS評分較治療前提高,但應用法舒地爾的患者提高更明顯。究其原因可能是因為法舒地爾能在無鈣離子的情況下抑制腎上腺素能受體激活產(chǎn)生的血管痙攣,緩解腦血管過度收縮,有利于血供恢復〔17〕。且法舒地爾可有效降低內(nèi)皮細胞張力,改善腦組織微循環(huán),避免患者出現(xiàn)再次梗阻,因此也有利于患者認知功能恢復和日?；顒幽芰Φ奶岣摺?/p>

大部分缺血性腦梗死的發(fā)生發(fā)展也離不開炎癥影響。hs-CRP是由肝臟合成并能釋放到血液中的一種微量蛋白,常作為非特異性炎癥反應的臨床標志物〔18〕。研究證實,hs-CRP不僅是血管炎癥的標志物,而且是與動脈粥樣硬化發(fā)生、演變和進展有關(guān)的重要促炎因子〔19〕。TNF-α是機體炎癥和免疫應答的重要介質(zhì),而TNF-α的激活在腦缺血炎癥反應中起核心作用,其表達增加可加重缺血性腦卒中的損傷和發(fā)病危險〔20〕。Hcy是一種含硫氨基酸,正常狀態(tài)下血液中Hcy表達水平較低。研究發(fā)現(xiàn)當發(fā)生缺血性腦梗死時,血清中Hcy水平可提高數(shù)倍,因此血清Hcy水平的升高是急性腦血管病發(fā)生、發(fā)展的重要指標,也是缺血性腦梗死的危險因素〔21〕。本研究結(jié)果表明治療后老年缺血性腦梗死患者血管內(nèi)炎性反應得到控制,其中應用法舒地爾的患者血清hs-CRP、TNF-α和Hcy水平降低程度明顯更高。這可能是因為法舒地爾作為特異性Rho激酶抑制劑,能夠競爭性阻斷Rho激酶轉(zhuǎn)導通路、上調(diào)NO轉(zhuǎn)錄活性〔22〕。法舒地爾通過減輕因Rho表達水平增加而導致的氧化應激反應,降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶水平,減輕血管平滑肌細胞的收縮,進而抑制多種炎癥因子的釋放。

本研究結(jié)果說明,法舒地爾在老年缺血性腦梗死患者中應用安全。本研究的不足在于樣本量較少,且缺少治療過程中患者炎癥水平、認知功能水平等動態(tài)變化趨勢。