不同類型房顫患者血漿CTRP3表達水平及與NT-proBNP水平的相關性

劉擎 金鑫馨 李奕宏 趙娜 王越 張洪亮

(佳木斯大學附屬第一醫院心血管內科,黑龍江 佳木斯 154002)

心房纖顫(簡稱房顫)是一種常見室上性快速心律失常,伴有不協調心房電激活,進一步導致心房收縮無效〔1〕。目前人們對于房顫的認識較為局限,對其發病及持續機制尚未明確。識別與房顫發生相關的生物標志物可以提高對房顫的病理生理學、風險預測和新治療方法的認識。

脂肪組織是一種內分泌器官,通過釋放脂肪因子參與心血管保護或毒性作用。其中,網膜素-1、apelin和脂聯素具有心臟保護作用,而抵抗素、趨化素和內臟脂肪素易引起心臟毒性〔2〕。脂聯素是公認的“代謝綜合征”的關鍵分子,代謝綜合征是預防心血管疾病的流行病學靶點〔3〕。它通過胰島素增敏、抗炎和抗氧化等方面對心臟起保護作用〔4〕。Shimano等〔5〕研究發現脂聯素參與心室重構,與房顫的發生和發展有關〔5〕。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRPs)家族與脂聯素同源,二者在結構、生物特性上較為相似,具有表達廣泛和高度保守性的特性,其對代謝、炎癥和心血管系統有調節作用。其中,C1q是CTRPs發揮生物學作用的主要功能結構域。C1q是由肝臟釋放的經典補體通路的組成部分,對去除病原體和凋亡細胞至關重要〔6〕。CTRP3是CTRPs家族中研究的較為充分的蛋白之一,參與糖脂代謝、高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化等心血管系統疾病中的一系列生物與病理生理過程。本文主要研究不同類型房顫患者血漿中CTRP3表達水平,分析其臨床意義,探討房顫患者血漿中CTRP3與NT-proBNP的相關性,判斷其是否能夠在預測房顫預后方面與NT-proBNP具有一致性。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取2020年11月至2021年11月佳木斯大學附屬第一醫院房顫患者91例為實驗組(其中陣發性房顫組34例,持續性房顫組36例,永久性房顫組21例),竇性心律體檢者30例為對照組。受試者自愿配合本研究,并簽署知情同意書。納入標準:①滿足《2020 ECS/EACTS心房顫動診斷和管理指南》〔1〕中房顫的診斷標準及分類標準(分類標準中的陣發性房顫、持續性房顫、永久性房顫);②符合《2014年AHA/ACC/HRS心房顫動管理指南》中心房顫動診斷標準。排除標準:心臟相關疾病、肺部疾病、甲狀腺疾病、自身免疫系統疾病、惡性腫瘤或血液腫瘤疾病、骨、軟骨系統疾病等、近期感染、腎功不全等可能影響本實驗結果疾病。隨訪標準:①以發生心力衰竭、腦卒中等事件定義為不良事件;②收集一般資料〔氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、心臟彩超及生化等〕。

1.2CTRP3標本收集 患者禁食>8 h或第2天晨起空腹,取肘正中靜脈血3～5 ml,用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測CTRP3水平。

1.3隨訪調查 隨訪時間以每3個月隨訪一次,1年為期。最終完成隨訪83例(其中發生不良事件18例),其余8例未取得聯系為失訪人員。

1.4統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、單因素LSD-t檢驗、Pearson相關性分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析房顫患者發生不良事件的預測價值。

2 結 果

2.1房顫組與對照組基礎資料比較 對照組與房顫組在年齡、性別、既往史和一般生化指標等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較,房顫組射血分數和CTRP3表達水平顯著降低,而左房前后徑、左右徑、上下徑、左心房容積指數(LAVI)、NT-proBNP顯著增高(P<0.05)。見表1。

表1 房顫組與對照組基礎資料比較

2.2房顫各組血漿CTRP3、LAVI、NT-proBNP水平比較 與持續性房顫和永久性房顫組比較,陣發性房顫組血漿CTRP3顯著增高,而LAVI、NT-proBNP顯著降低(P<0.05);與永久性房顫組比較,持續性房顫組血漿CTRP3顯著增高,而LAVI、NT-proBNP顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 不同類型房顫組血漿CTRP3和LAVI水平比較

2.3房顫患者血漿CTRP3與臨床指標的相關性分析 房顫患者血漿CTRP3與年齡、血糖、膽固醇、三酰甘油無顯著相關性(r=-0.096、-0.014、0.086、0.077,P=0.366、0.892、0.416、0.467),而與左房前后徑、左右徑、上下徑、NT-proBNP水平和LAVI呈顯著負相關(r=-0.340、-0.271、-0.225、-0.306、-0.579,P=0.001、0.009、0.032、0.003、0.000),與射血分數呈顯著正相關(r=0.231,P=0.027)。

2.4房顫患者發生不良事件ROC曲線 CTRP3+NT-proBNP聯合檢測ROC曲線下面積(AUC)大于NT-ProBNP、CTRP3、LAVI單獨檢測。見圖1、表3。

圖1 各指標對房顫預后ROC曲線

表3 房顫患者發生不良事件ROC曲線

3 討 論

房顫因其發病率和死亡率高、對社會的經濟影響及缺乏令人滿意的治療方法,使它成為臨床研究的熱點。房顫的發病機制方面仍未完全闡明,但公認的主要發病機制是電重塑、結構重塑、自主神經系統變化和鈣離子異常等。研究表明,房顫的心室重構可由本身誘發,進而導致房顫的進一步發展。心室重構的早期變化通常表現為電生理和離子通道特性的改變,可以在短時間內恢復正常,由此產生的電重構具有一定的可逆性;而晚期改變表現為心房結構重構,具有不可逆特征。有學者認為心房結構重構是房顫易感底物的主要組成部分,它由多種信號分子促進心房擴張,導致心房牽張,進一步促進結構重構〔7〕。在某些功能性條件下,心室重構是房顫持久性的決定因素〔8〕。目前,左房內徑(LAD)在心室重構中作為參照指標。但由于左心房是不對稱的,它的擴大經常發生在各個方向且不均勻,歐洲超聲心動圖協會(EAE)建議應用LAVI來表示左房大小,判斷左房是否發生重構〔9〕。LAVI通過用三維超聲獲取左房三維容積,經體表面積校正后的測量指標,相對于LAD更能說明房顫患者左心房改變。本實驗結果說明,當房顫持續時間長時,LAVI會發生明顯改變。LAVI的改變在房顫的發生發展起一定作用。相關研究發現,左心房容積的增大與房顫、缺血性腦卒中、心力衰竭及死亡具有相關性〔10〕。本實驗發現,LAVI在房顫不良預后方面有預測價值,提示當LAVI增大時,發生腦卒中、心力衰竭、死亡等不良事件的概率大大增加。

目前,人們已明確脂肪因子脂聯素與房顫有關,不同類型房顫其表達水平不同,且被證實了與心室重構有關。CTRP3是一種新型脂肪因子,是繼瘦素、脂聯素后一種新發現的由脂肪組織分泌的蛋白超家族成員的一員。在免疫和炎癥反應、糖脂代謝、血管鈣化、心室重構、線粒體生物合成和血管生成等方面發揮調節作用。有研究表明,CTRP3是心肌的保護性脂肪因子〔11〕。本實驗發現,CTRP3在房顫患者中表達水平降低;CTRP3的表達水平與房顫病程有關,房顫持續發作時間越長,CTRP3表達水平越低;房顫患者中,LAVI越大,CTRP3表達水平越低。CTRP3為心血管保護性因子。心室重構是指心肌細胞的一種時間依賴性的適應性調節,以對抗外部刺激維持體內平衡。這個過程包括心肌細胞肥大、壞死和凋亡及細胞外基質成分的改變。這些變化促進了一系列的反應,導致心室重構〔12〕。CTRP3作為內源性信號分子,當它與TLR4結合后能夠減少腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6的分泌,發揮抗炎作用。Hou等〔13〕也發現,CTRP3在各種類型的細胞中都有較強的抗凋亡作用,同時也可通過磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路保護間充質干細胞(MSCs)免受缺氧/血清剝奪(SD)誘導的線粒體凋亡。此外,CTRP3在抗氧化、抑制心肌纖維化等方面發揮重要作用。

NT-proBNP與房顫的關系一直是人們研究的熱點。即使在沒有心力衰竭的情況下,大多數房顫患者的NT-proBNP也會出現升高,它與房顫存在相關性〔14〕。目前NT-proBNP分泌的增加被認為與心房肌纖維的牽張和不同步收縮等病理變化有關。有研究證實,NT-proBNP除了反映心臟功能的改變外,還可以反映心房結構的改變。本研究結果提示,NT-proBNP與心室重構有關;CTRP3參與左房重構過程。當LAVI增大時,NT-proBNP分泌增加,CTRP3表達量降低,揭示了三者可以反映房顫的持續時間及心室重構的嚴重程度。本實驗研究只能宏觀角度上來看待這一問題,具體機制還待研究。Wang等〔15〕對一個基于社區的大樣本進行了前瞻性研究發現,利鈉肽與心血管事件、心力衰竭和房顫發生率有關。NT-proBNP目前被認為是判斷房顫患者預后的生物學標志物。基于CTRP3與NT-proBNP有相關性,推測CTRP3與NT-proBNP在房顫患者預后的診斷價值具有一致性。本實驗結果提示,NT-proBNP在房顫發生不良事件中有預測價值;CTRP3可以作為預測房顫的不良事件的發生;CTRP3與NT-proBNP聯合預測房顫患者出現不良事件的價值高于任何一個。

本實驗研究存在局限性:1、隨訪過程中,受新冠疫情影響,一部分人難以及時復診,本論文并未將隨訪數據進行研究。2、本實驗屬于對照研究,它只能證明其關聯性,而不是因果關系,并且未探討藥物對CTRP3水平及預后的影響。

目前房顫患者心、腦血管不良事件的發生率逐年上漲,這與個體差異、治療方式都存在一定關系。因此,探索新的生物學標志物,減少并發癥的發生,有利于房顫患者提高生活質量。本研究提示,CTRP3在房顫預后預測方面有一定價值,但能不能應用于臨床還需大量基礎實驗研究及更長時間的隨訪數據佐證。