CD20 單抗聯(lián)合苯達莫司汀治療惰性淋巴瘤的療效及安全性△

藍清華，曾慶芳，宋歡，詹濤，鐘建明

1贛州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科三區(qū)，江西 贛州 341000

2于都縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 贛州 342300

惰性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中的一個亞型，具有生長緩慢、惡性程度低的特點，包括小B細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴瘤等[1-2]。惰性淋巴瘤患者可表現(xiàn)為頸部無痛性淋巴結(jié)腫大、低熱、盜汗等癥狀，患者病情多周期性反復，部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性淋巴瘤[3-4]。惰性淋巴瘤的常規(guī)治療方式為化療，但一般的化療藥物對于難治性惰性淋巴瘤的效果有限。苯達莫司汀是常見的血液系統(tǒng)腫瘤的常用藥物，臨床療效顯著。研究顯示，CD20 單抗對非霍奇金淋巴瘤的療效也較為顯著[5]。因此，本研究探討CD20 單抗聯(lián)合苯達莫司汀治療惰性淋巴瘤的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年12 月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的惰性淋巴瘤患者。納入標準：①符合《非霍奇金淋巴瘤治療指南》[6]中關(guān)于惰性淋巴瘤的診斷標準，經(jīng)病理學檢查確診；②年齡≥18 歲；③近期無放化療史；④無放化療禁忌證。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤；②長期精神類藥物濫用史；③合并語言、認知功能障礙，無正常溝通能力；④合并嚴重肝腎功能障礙。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入90 例惰性淋巴瘤患者，根據(jù)治療方式的不同分為對照組（n=44）和觀察組（n=46），對照組患者給予化療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予苯達莫司汀聯(lián)合CD20 單抗治療。對照組中，男28 例，女16 例；年齡43～75 歲，平均（56.29±2.19）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18.39～25.17 kg/m2，平均（21.29±1.34）kg/m2；臨床分期：Ⅱ期15 例，Ⅲ期26 例，Ⅳ期3 例；疾病類型：濾泡性淋巴瘤17 例，小淋巴細胞淋巴瘤11 例，套細胞淋巴瘤12 例，漿細胞性淋巴瘤4 例。觀察組中，男29 例，女17 例；年齡43～74 歲，平均（56.32±2.21）歲；BMI 為18.42～25.19 kg/m2，平均（21.27±1.35）kg/m2；臨床分期：Ⅱ期16 例，Ⅲ期27 例，Ⅳ期3 例；疾病類型：濾泡性淋巴瘤18 例，小淋巴細胞淋巴瘤11 例，套細胞淋巴瘤13 例，漿細胞性淋巴瘤4 例。兩組患者性別、年齡、BMI、臨床分期、疾病類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以化療：第1 天，表柔比星70～90 mg/m2+ 環(huán)磷酰胺750 mg/m2+ 長春新堿1.5 mg/m2靜脈滴注；第1～5 天，潑尼松片100 mg 口服；21 天為1 個化療周期，持續(xù)化療6 個周期。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予苯達莫司汀聯(lián)合CD20 單抗治療：第1～2 天，苯達莫司汀90 mg/m2靜脈滴注；第1 天，利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注或奧妥珠單抗1000 mg 靜脈滴注；28 天為1 個周期，持續(xù)治療6 個周期。

1.3 觀察指標和評價標準

①化療結(jié)束后3周，采用實體瘤療效評價標準[7]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，所有目標病灶完全消失；部分緩解，所有目標病灶直徑總和與基線相比減小≥30%；疾病穩(wěn)定，所有目標病灶直徑總和與基線相比減小﹤30%或增大﹤20%；疾病進展，所有目標病灶直徑總和與基線相比增大≥20%或出現(xiàn)新病灶，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀檢測兩組患者的免疫功能指標，包括CD3+、CD4+、CD8+水平。③比較兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括脫發(fā)、白細胞減少、惡心嘔吐、骨髓抑制、貧血。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為82.61%（38/46），高于對照組患者的61.36%（27/44），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.060，P=0.024）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為76.09%（35/46），與對照組患者的77.27%（34/44）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

惰性淋巴瘤生長緩慢，常累及外周血及骨髓，大部分患者就診時已發(fā)展為中晚期，臨床治療惰性淋巴瘤多在癥狀出現(xiàn)后進行化療，能夠改善患者的生活質(zhì)量[8-9]。惰性淋巴瘤的常規(guī)化療藥物為環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿等，患者近期及遠期療效均較好，但部分患者緩解持續(xù)時間較短，且可能出現(xiàn)復發(fā)，因此，惰性淋巴瘤需要探討新的治療方案[10-11]。

環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松方案是惡性淋巴瘤患者的常規(guī)化療方案之一，其中長春新堿是由長春花中萃取出來的生物堿，進入機體后，可選擇性地集中在腫瘤組織，發(fā)揮特異性作用使腫瘤細胞變圓、包膜變厚且脫落成懸浮態(tài)，發(fā)揮抗腫瘤效果；環(huán)磷酰胺可通過水解變?yōu)榛罨饔眯偷牧柞０返妫瑢儆诘骖愌苌铮哂休^強的抗腫瘤作用；表柔比星為廣譜抗腫瘤藥物，可嵌入DNA 抑制腫瘤細胞DNA 合成；潑尼松是糖皮質(zhì)激素藥物，進入淋巴細胞內(nèi)，可與細胞質(zhì)內(nèi)核受體結(jié)合，刺激核受體活化，從而阻斷細胞周期，促進淋巴細胞凋亡；但這些化療藥物對難治性惰性淋巴瘤的效果有限[12-15]。

苯達莫司汀是一種氮芥衍生物，具有烷化劑和抗代謝雙功能，由于其具有特殊的生理結(jié)構(gòu)，導致其生理功能不同于普通烷化劑，具有較強的抗腫瘤作用[16]。苯達莫司汀的作用機制包括以下4 個方面：①特殊的機制可引起DNA 堿基切除修復；②氮芥及衍生物可形成電子基，促進共價鍵及富電子的親核基形成，誘導DNA 單鏈雙鏈交叉，也會導致DNA 與蛋白、蛋白與蛋白之間產(chǎn)生交叉，從而抑制腫瘤細胞DNA 合成，發(fā)揮抗腫瘤作用；③調(diào)控腫瘤細胞有絲分裂靶點，導致其有絲分裂過程紊亂；④可通過p53、NADPH 氧化酶激活劑1（NADPH oxidase activator 1，NOXA）等基因，誘導腫瘤細胞凋亡[17-19]。苯達莫司汀是新一代抗腫瘤藥物，對多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病等均具有良好的療效[20]。蔡德豐和孫蕾[21]采用苯達莫司汀治療套細胞淋巴瘤，效果顯著，且治療后隨訪6、12 個月的生存率均高于對照組。

CD20 單克隆抗體是惰性淋巴瘤的常用治療藥物，可通過與淋巴細胞上的CD20抗原結(jié)合，發(fā)揮特異性細胞毒作用。利妥昔單抗或奧妥珠單抗是臨床常用的CD20 單克隆抗體，利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能夠通過與跨膜抗原CD20 結(jié)合，介導B 細胞溶解的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗淋巴瘤作用；奧妥珠單抗屬于人源化CD20 介導的細胞溶解抗體，能夠通過刺激募集免疫效應(yīng)細胞或直接刺激細胞死亡，介導B細胞溶解的免疫反應(yīng)。CD20單克隆抗體可通過抑制淋巴瘤細胞中B 細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）過表達，抑制B 淋巴細胞生長，誘導其凋亡，并能夠提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，提高化療效果[22-23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率為82.61%，高于對照組患者的61.36%，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）；觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為76.09%，與對照組患者的77.27%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。提示CD20 單抗聯(lián)合苯達莫司汀能夠提高惰性淋巴瘤的療效，提高患者的免疫功能，且不會增加不良反應(yīng)。對于患者化療期間可能出現(xiàn)的白細胞減少、惡心嘔吐、骨髓抑制、貧血等不良反應(yīng)，應(yīng)該及時做好預防及治療，可給予適當?shù)乃幬镏委煟⑹够颊弑３謽酚^積極的心態(tài)面對治療。

綜上所述，CD20 單抗聯(lián)合苯達莫司汀治療惰性淋巴瘤患者的療效顯著，可提高患者的免疫功能，且不會增加不良反應(yīng)。