免疫治療聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌患者的臨床療效△

魏元東，彭偉，王森，宗恒，張艷，湯雷

安徽省第二人民醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2介入放射科，合肥 230041

肺癌是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，發(fā)病率和病死率逐年增加，居惡性腫瘤首位[1]。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，部分患者甚至已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)[2]。目前，臨床晚期肺癌的常見治療方式是化療、放療及免疫治療，化療對大部分肺癌患者效果明顯，但可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，5 年生存率﹤15%[3]。放療主要分為普通放療、三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療三種形式，對大部分肺癌有效，但除肺癌組織外，正常肺組織也會(huì)受到放射源的影響[4]，即便是調(diào)強(qiáng)放療也可能影響正常肺組織的功能，在晚期肺癌的治療中有一定的局限性。腫瘤免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、嵌合抗原受體T 細(xì)胞和雙特異性抗體，已顯示出了明顯的腫瘤治療潛力[5]。免疫治療通過調(diào)控T細(xì)胞的功能，對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用[6-8]。

近年來，粒子植入作為一種新的腫瘤治療方式，效果顯著。125I 粒子由于半衰期短，不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，在臨床中的應(yīng)用效果較好[9-11]。免疫系統(tǒng)在肺癌的治療中發(fā)揮重要作用，但仍有較多的肺癌患者不能從免疫治療中獲益，因此，需要研究新的療法治療肺癌。目前關(guān)于放射性125I 粒子植入聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期肺癌的相關(guān)報(bào)道較少，且目前已有結(jié)果仍存在異議，因此本研究探討放射性125I 粒子植入聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期肺癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月至2022 年1 月安徽省第二人民醫(yī)院收治的50 例局部晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查確診為局部晚期肺癌；②TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期，無法行手術(shù)治療；③經(jīng)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因檢測證實(shí)均為突變陰性；④既往接受過1 次系統(tǒng)化療后進(jìn)展；⑤不存在放射性125I 治療的禁忌證；⑥既往無明顯肝腎功能異常及相關(guān)藥物禁忌證；⑦預(yù)計(jì)生存期﹥3 個(gè)月；⑧至少有1 個(gè)可測量的病灶（螺旋CT 掃描長徑≥10 mm，經(jīng)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版評(píng)估臨床療效）；⑨美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分為0～2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心腦血管疾病；②無法耐受手術(shù)及胸腔內(nèi)放療；③治療依從性差；④合并嚴(yán)重的感染性疾病；⑤既往化療和/或放療相關(guān)的臨床治療相關(guān)毒性持續(xù)存在；⑥合并不受控制的高血壓[藥物治療后收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg]；⑦妊娠期或哺乳期女性；⑧對本研究所用藥物過敏；⑨合并其他惡性腫瘤；⑩合并其他可能影響臨床研究結(jié)果的因素。采用區(qū)組隨機(jī)法將50 例局部晚期肺癌患者分為對照組和研究組，每組25 例，對照組患者給予放射性125I 粒子植入治療，研究組患者給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合放射性125I粒子植入治療。對照組中，男10 例，女15 例；年齡24～81 歲，中位年齡61 歲；吸煙史4 例，無吸煙史21例；臨床分期：Ⅲ期11 例，Ⅳ期14 例。研究組中，男17 例，女8 例；年齡30～81 歲，中位年齡62 歲；吸煙史4 例，無吸煙史21 例；臨床分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期11 例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予放射性125I 粒子植入治療：首先通過胸部CT 掃描和三維重建的影像學(xué)結(jié)果評(píng)估腫瘤病灶直徑，在TPS 系統(tǒng)導(dǎo)入資料，據(jù)此勾畫臨床靶區(qū)，處方劑量為110 Gy，并計(jì)算每個(gè)穿刺部位需要的125I 粒子植入數(shù)目。手術(shù)前，采用CT 檢查掃描肺癌患者胸部，患者取仰臥或俯臥位，常規(guī)消毒后進(jìn)行局部浸潤麻醉，評(píng)估患者肺癌病灶與胸膜距離。從標(biāo)記穿刺點(diǎn)處進(jìn)針，到達(dá)肺癌病灶遠(yuǎn)端邊緣后邊退針邊植入放射性125I 粒子，粒子釋放間隔一般為0.5～1.0 cm，待粒子植入完畢后，再次復(fù)查胸部CT 檢查患者有無氣胸、出血等并發(fā)癥以及是否發(fā)生粒子脫落和移位等情況。

研究組患者給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合放射性125I粒子植入治療，放射性125I 粒子植入治療方法同對照組。放射性125I 粒子植入后7 天，靜脈滴注卡瑞利珠單抗，推薦劑量為200 mg，每3 周給藥1 次，連續(xù)給藥直至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

①主要觀察終點(diǎn)：比較兩組患者治療前后的腫瘤直徑；并采用電話或醫(yī)院電子化病歷系統(tǒng)對兩組患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，比較兩組患者的無進(jìn)展生存期。②次要觀察終點(diǎn)：不良事件、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版評(píng)估兩組患者的臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，ORR=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良事件：乏力、白細(xì)胞減少、肝腎功能損害、免疫相關(guān)肺炎、中性粒細(xì)胞減少、皮疹、免疫性心肌損害。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 和Graphpad Prism 8.4.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的ORR 為80.00%（20/25），與對照組患者的88.00%（22/25）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；研究組患者的DCR 為96%（24/25），與對照組患者的100%（25/25）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良事件發(fā)生情況的比較

接受125I 粒子植入治療的25 例對照組患者，均未發(fā)生不良事件。接受免疫治療聯(lián)合125I 粒子植入治療的25 例研究組患者中，任意級(jí)別免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE）的發(fā)生率為88.00%（22/25），其中1～2 級(jí)irAE 發(fā)生率為84.00%（21/25），3～5 級(jí)irAE 發(fā)生率為4.00%（1/25），所有級(jí)別最常見irAE 為乏力，發(fā)生率為44.00%（11/25）。（表2）

表2 研究組患者任意級(jí)別irAE發(fā)生情況（n=25）

2.3 無進(jìn)展生存期的比較

截至隨訪結(jié)束，對照組患者的中位無進(jìn)展生存期為3.00 個(gè)月（95%CI：2.543～3.457），明顯短于研究組患者的8.00 個(gè)月（95%CI：5.552～10.448），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=39.438，P=0.000）。（圖1）

圖1 研究組（n=25）和對照組（n=25）晚期肺癌患者的無進(jìn)展生存曲線

2.4 腫瘤直徑的比較

治療前，兩組患者的腫瘤直徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，研究組患者的腫瘤直徑小于本組治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）（表3）。治療前，兩組患者的腫瘤直徑分布情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，研究組患者的腫瘤直徑分布情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）（表4）。

表3 治療前后兩組患者肺部腫瘤直徑的比較[cm，M（P25，P75）]

表4 治療前后兩組患者的腫瘤直徑分布情況[n（%）]

3 討論

肺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，確診時(shí)多已進(jìn)展至中晚期，患者多已失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，因此，多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用逐漸成為晚期肺癌治療的新思路。放療是晚期肺癌的主要治療方法，與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)顯示出非常好的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，放射性125I 粒子可以與全身化療聯(lián)合應(yīng)用，提高晚期肺癌患者的近遠(yuǎn)期療效，改善生活質(zhì)量，且不會(huì)增加不良反應(yīng)[12]。另一項(xiàng)研究表明，熱療聯(lián)合放射性125I 粒子植入是晚期肺癌一種有效的姑息性治療手段，與放射性125I 粒子植入治療相比，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)無明顯差異，但治療效果明顯增強(qiáng)，且聯(lián)合治療的不良反應(yīng)更少[13]。此外，化療聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌的效果確切，可顯著延緩肺癌患者的疾病進(jìn)展，晚期肺癌患者給予化療聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療不僅不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，還會(huì)提高化療效果，安全性較高[14-15]。放射性125I 粒子植入治療作為內(nèi)放射治療，可激活患者的免疫反應(yīng)，提高免疫功能。

免疫治療是指通過增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力、刺激機(jī)體免疫反應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的一種治療方法[16]。近年來，靶向程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）成為晚期肺癌患者的主要治療方案，可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，提高患者的生存率[17-18]。目前派姆單抗和納武利尤單抗在晚期肺癌治療中已取得了突破性進(jìn)展，有研究顯示，派姆單抗治療非小細(xì)胞肺癌患者的中位無進(jìn)展生存期長于鉑類化療藥物（10.30 個(gè)月vs6.00 個(gè)月）[19]。表明免疫治療可為晚期肺癌患者帶來明顯的生存獲益，可明顯延長患者的總生存期，但免疫治療的臨床應(yīng)用仍存在諸多不足，如總有效率不高、原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥等問題[20-21]。

本研究評(píng)估免疫治療聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者ORR、DCR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，對照組患者的中位無進(jìn)展生存期為3.00 個(gè)月（95%CI：2.543～3.457），明顯短于研究組患者的8.00 個(gè)月（95%CI：5.552～10.448），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；此外，治療后，研究組患者的腫瘤直徑小于本組治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。表明免疫治療聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌有效，聯(lián)合治療可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖，減少腫瘤病灶。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療，可以延長晚期肺癌患者的中位無進(jìn)展生存期，減小腫瘤直徑。