外周血淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值在預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值研究

趙海軍，張麗翠，張 玉，魏 瑜

（石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，新疆 石河子 832000）

多發(fā)性骨髓瘤（multipe myeloma，MM）是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其主要臨床特點(diǎn)是分泌單克隆免疫球蛋白的漿細(xì)胞異常增殖。MM 占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，本病患者占全部癌癥患者的0.9%[1]。臨床上針對(duì)MM 患者主要以藥物治療為主，常用的藥物有蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等[2]。近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，MM 的治療方案也更加多樣化，然而本病仍無(wú)法治愈，臨床只能通過(guò)治療延長(zhǎng)患者的生存期，提高其生存質(zhì)量。MM 患者的治療受到全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，在新修訂的國(guó)際分期系統(tǒng)（revised international staging system，R-ISS）中[3]，將一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為MM 患者治療效果和預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其中就包括外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（bsolute lymphocyte count，ALC）與 單 核 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)（absolute monocyte count，AMC）比 值（ALC/AMC ratio，LMR）[4]。國(guó)外的臨床研究顯示，LMR 是影響MM 患者預(yù)后的獨(dú)立因素[5]。本文就LMR 在預(yù)測(cè)MM 患者預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020 年1 月至2022 年12 月石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的62 例MM 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015 年）》[6]中關(guān)于MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者分為有癥狀和無(wú)癥狀兩類；（2）臨床資料完整，并能夠積極配合研究；（3）患者及其家屬對(duì)本研究知情，并自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）既往治療中接受過(guò)化療；（3）既往有其他免疫藥物治療史；（4）中途因不可抗力因素退出研究。62 例MM 患者中，有男性患者33 例（53.23%），女性患者29 例（46.77%）；中位年齡為64 歲（年齡范圍：54 ～74 歲），其中年齡≥65 歲者有17 例（27.42%）；MM 分型：免疫球蛋白G（IgG）型41 例（66.13%）、免疫球蛋白A（IgA）型14 例（22.58%）、輕鏈型7例（11.29%）；Durie-Salmon（DS）分 期：Ⅰ期11例（17.74%）、Ⅱ期10 例（16.13%）、Ⅲ期41 例（66.13%）；R-ISS 分期：Ⅰ期13 例（20.97%）、Ⅱ期21 例（33.87%）、Ⅲ期28 例（45.16%）。

1.2 方法

收集患者的資料，并查閱相關(guān)病歷，對(duì)患者的性別、年齡、DS 分期、R-ISS 分期、血紅蛋白（Hb）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血肌酐、乳酸脫氫酶（LDH）、骨髓漿細(xì)胞比例、LMR 等臨床資料進(jìn)行收集、整理。隨訪及預(yù)后評(píng)估：對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪方式主要為門(mén)診及電話隨訪，統(tǒng)計(jì)患者的5 年總生存（OS）率及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率。OS 時(shí)間指從患者發(fā)病起至其死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間；PFS 時(shí)間指從患者發(fā)病起至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。觀察MM 患者LMR 閾值的分布情況，根據(jù)患者的LMR 將其分為高LMR 組與低LMR 組，比較兩組的5 年OS 率與PFS 率。對(duì)影響MM 患者預(yù)后的因素進(jìn)行單因素及多因素分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MM 患者LMR 閾值的分布情況

根據(jù)ROC 曲線，將ALC 1.24×109/L 作為其最佳界值（AUC 為0.549、敏感度為70.38%、特異度為44.52%），據(jù)此將患者分為高ALC 組（≥1.24×109/L）和 低ALC 組（＜1.24×109/L），例 數(shù) 分 別 為40 例（64.52%）、22 例（35.48%）；外周血AMC 的最佳界值為0.60×109/L（AUC 為0.641、敏感度為33.78%、特異度為83.29%），據(jù)此將患者分為高AMC 組（≥0.60×109/L）和 低AMC 組（＜0.60×109/L），例數(shù)分別為44 例（70.97%）、18 例（29.03%）；外周血LMR 的最佳界值為3.60（AUC 為0.599、敏感度為41.00%、特異度為41.00%），據(jù)此將患者分為高LMR 組（＞3.60）和低LMR 組（≤3.60），例數(shù)分別為39 例（62.90%）、23 例（37.10%）。

2.2 LMR 與患者預(yù)后之間的關(guān)系

按照國(guó)際骨髓瘤工作組制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)展開(kāi)判斷，療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。對(duì)患者化療4 周后的療效展開(kāi)評(píng)估，本研究的62 例MM 患者中，44 例患者治療有效，有效率為70.97%。所有患者均能接受隨訪，將其納入生存分析中，結(jié)果顯示高LMR 組的5 年OS 率為84.62%（33/39），低LMR組 的5 年OS 率 為56.52%（13/23），組 間 差 異 明顯（P＜0.05）。高LMR 組的5 年P(guān)FS 率為76.92%（30/39），低LMR 組的5 年P(guān)FS 率為30.43%（7/23），組間差異明顯（P＜0.05）。

2.3 影響MM 患者預(yù)后的單因素分析

以5 年OS 為預(yù)后良好，展開(kāi)單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同性別、年齡患者的5 年OS 率差異不顯著（P＞0.05）；不同DS 分期、Hb、β2-MG、血肌酐、LDH、骨髓漿細(xì)胞比例、LMR 患者的5 年OS 率差異顯著（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 影響MM 患者預(yù)后的單因素分析[例（%）]

2.4 影響MM 患者預(yù)后的多因素分析

將經(jīng)單因素分析后有顯著差異的因素納入到多因素分析中，再將性別和年齡這兩個(gè)常見(jiàn)影響因素同時(shí)納入多因素分析中，結(jié)果得出，DS 分期 Ⅲ 期、LDH ＞245 U/L、β2-MG ≥5.5 mg/L、Hb ≤110 g/L、LMR ≤3.60 是導(dǎo)致MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

3 討論

惡性腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中，會(huì)伴有免疫系統(tǒng)的改變，炎性反應(yīng)使大量白細(xì)胞聚集并凋亡，這對(duì)患者機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)有嚴(yán)重的影響，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞數(shù)量大幅度增加。淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞是人體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[7]。外周血ALC、AMC 及LMR 是一類相對(duì)容易獲得的免疫檢測(cè)指標(biāo)[8]，且檢測(cè)費(fèi)用較為廉價(jià)，對(duì)患者造成的經(jīng)濟(jì)壓力較小，患者更容易接受。現(xiàn)階段，臨床上關(guān)于LMR 與腫瘤相關(guān)的機(jī)制并不十分明確，這與患者治療前的免疫抑制、免疫缺陷、機(jī)體對(duì)淋巴細(xì)胞的依賴性等均有很大關(guān)系[9]。而MM 的發(fā)生與機(jī)體免疫功能缺陷密切相關(guān)，雖然其具體機(jī)制尚不明確。MM 患者在病情進(jìn)展的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)局部或全身免疫微環(huán)境的改變[10]，其中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞均參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)二者及其比值進(jìn)行測(cè)定有助于評(píng)估患者的預(yù)后，包括5 年OS 率與PFS率[11-12]。本次研究選取的指標(biāo)均與臨床密切相關(guān)，可以很好地評(píng)估MM 患者的治療效果及預(yù)后。本研究中，高LMR 組的5 年OS 率為84.62%（33/39），低LMR組 的5 年OS 率 為56.52%（13/23），組 間 差 異 明顯（P＜0.05）；高LMR 組的5 年P(guān)FS 率為76.92%（30/39），低LMR 組的5 年P(guān)FS 率為30.43%（7/23），組間差異明顯（P＜0.05）。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，DS 分期Ⅲ期、LDH ＞245 U/L、β2-MG ≥5.5 mg/L、Hb ≤110 g/L、LMR ≤3.60 是導(dǎo)致MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可見(jiàn)，LMR 是MM 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。這是因?yàn)椋琇MR 可以有效反映MM 患者體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞的增殖、擴(kuò)散能力[13]，LMR 較低者體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答被抑制，腫瘤細(xì)胞惡性增殖活動(dòng)加快，故其預(yù)后較差。同時(shí)，ALC作為適用性免疫效應(yīng)細(xì)胞，其功能被抑制可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞等有害因子的抵抗力減弱，這類患者更容易出現(xiàn)感染等情況，導(dǎo)致其預(yù)后不良[14-15]。

綜上所述，LMR 在MM 患者的預(yù)后預(yù)測(cè)中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可為臨床治療方案的制定提供重要依據(jù)。