大劑量烏司他丁對(duì)心肺復(fù)蘇術(shù)后心臟功能及預(yù)后的影響

潘 渝，張松松，陳 金，龍大利

（貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550002）

心臟驟停屬于臨床高發(fā)的急危重癥。雖然近年來(lái)隨著心肺復(fù)蘇搶救技術(shù)的日益發(fā)展，加之各種高級(jí)生命支持技術(shù)手段的不斷推出及廣泛運(yùn)用，使得心肺復(fù)蘇的成功率得到顯著的提升，然而患者復(fù)蘇成功后仍有一定的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其主要原因與患者心肺復(fù)蘇成功、自主循環(huán)功能恢復(fù)后易出現(xiàn)多器官功能障礙有關(guān)[1]。因此，如何有效地保護(hù)和改善心肺復(fù)蘇術(shù)后各器官的生理功能，從而達(dá)到提高患者生存率和改善其生活質(zhì)量的目的，是目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)務(wù)工作者及相關(guān)科研人員共同關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。大量的國(guó)內(nèi)外研究均表明，心臟驟停的發(fā)生可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)不同程度的缺血和缺氧，在心肺復(fù)蘇成功后，受到缺血再灌注損傷的影響，機(jī)體可出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而可誘發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）。因此對(duì)于心肺復(fù)蘇患者的救治，還需探索行之有效的輔助治療手段，以減輕其機(jī)體炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，避免多器官功能衰竭的發(fā)生。近年來(lái)，烏司他丁在休克、急性胰腺炎以及膿毒血癥患者的治療中均有廣泛的應(yīng)用。有報(bào)道[1]稱，對(duì)心肺復(fù)蘇患者應(yīng)用烏司他丁進(jìn)行治療有助于改善其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。本研究將分析對(duì)心肺復(fù)蘇患者應(yīng)用大劑量烏司他丁對(duì)其心肌酶學(xué)指標(biāo)、炎癥因子水平、心臟功能和預(yù)后的實(shí)際影響。

1 資料及方法

1.1 臨床資料

抽取2020 年1 月至2021 年1 月貴州省人民醫(yī)院收治的70 例接受心肺復(fù)蘇的心臟驟停患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（35 例）和觀察組（35 例）。觀察組：男18 例，女17 例；年齡23 ～75 歲，均值為（41.5±1.2）歲；心臟驟停原因：心源性猝死13 例，腦卒中10 例，呼吸衰竭9 例，其他原因3 例。對(duì)照組：男19 例，女16 例；年齡22 ～76 歲，均值為（41.4±1.3）歲；心臟驟停原因：心源性猝死12 例，腦卒中9 例，呼吸衰竭10 例，其他原因4 例。兩組患者在性別方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.208，P＞0.05），在年齡方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.161，P＞0.05），在原發(fā)性疾病方面也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.527，P＞0.05），具有可比性。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《心血管急救指南》中對(duì)于心臟驟停的判定標(biāo)準(zhǔn)；（2）通過(guò)給予患者心肺復(fù)蘇后其自主循環(huán)得以恢復(fù)，同時(shí)預(yù)計(jì)存活時(shí)間≥72小時(shí)；（3）患者依從性良好，具有完善的臨床資料及隨訪資料。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心臟驟停疾病史；（2）心肺復(fù)蘇失敗者；（3）合并重度臟器功能障礙者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）合并自身免疫性疾病者。

1.2 方法

兩組患者均于接診后立即進(jìn)行心肺復(fù)蘇術(shù)，并結(jié)合病情給予急救藥物搶救治療及其他相關(guān)常規(guī)治療措施，包括：機(jī)械通氣治療（待病情穩(wěn)定后可改用鼻氧管吸氧）、頭部亞低溫治療、預(yù)防感染、脫水減輕腦水腫、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、抑酸、營(yíng)養(yǎng)支持等。心肺復(fù)蘇成功后為兩組患者均使用烏司他丁進(jìn)行治療，對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)劑量的烏司他丁進(jìn)行治療，即20 萬(wàn)U/ 次，實(shí)施靜脈推注，2 次/ 天，共計(jì)用藥治療7 天；觀察組則采用大劑量的烏司他丁進(jìn)行治療，80 萬(wàn)U/ 次，2次/ 天，實(shí)施靜脈推注，共計(jì)用藥治療7 天。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）比較兩組患者治療前和治療1 周后的主要心臟功能指標(biāo)，包括：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）以及血漿終端腦鈉肽水平（NT-proBNP）。（2）比較兩組患者主要血清炎癥因子指標(biāo)的變化，包括：腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素4（IL-4）以及白介素6（IL-6）。（3）兩組患者均進(jìn)行1 個(gè)月的隨訪，比較其MODS 發(fā)生率以及死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

文中數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或F 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）后心肌酶學(xué)指標(biāo)的對(duì)比

兩組患者在ROSC 后即刻進(jìn)行心肌酶學(xué)指標(biāo)檢測(cè)的結(jié)果顯示，觀察組CK-MB 的測(cè)得值為（64.7±6.5）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（65.6±5.8）U/L, 兩組測(cè)得值 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 差 異（F=0.653，P＞0.05）；觀 察 組α-HBDH 的測(cè)得值為（385.6±28.4）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（392.1±24.5）U/L, 兩組測(cè)得值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=1.096，P＞0.05）；觀察組m-AST 的測(cè)得值為（46.7±7.2）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（45.3±6.8）U/L, 兩組測(cè)得值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=0.894，P＞0.05）。兩組患者在ROSC 后即刻的各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 差 異（P＞0.05）。在ROSC 后24 h，兩 組患者進(jìn)行心肌酶學(xué)指標(biāo)檢測(cè)的結(jié)果顯示，觀察組CK-MB 的測(cè)得值為（75.1±16.6）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（86.7±18.5）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=2.952，P＜0.01）；觀察組α-HBDH 的測(cè)得值為（416.2±23.2）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（435.3±30.7）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=3.139，P＜0.01）；觀察組m-AST 的測(cè)得值為（49.2±7.3）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（53.5±8.6）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異（F=2.411，P＜0.01）。在ROSC 后48 h，兩組患者進(jìn)行心肌酶學(xué)指標(biāo)檢測(cè)的結(jié)果顯示，觀察組CK-MB 的測(cè)得值為（41.3±8.4）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（55.6±10.7）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=6.648，P＜0.01）；觀察組α-HBDH 的測(cè)得值為（464.3±25.3）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（506.8±30.4）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=6.796，P＜0.01）；觀察組m-AST 的測(cè)得值為（51.2±6.6）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（59.9±7.8）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異（F=5.386，P＜0.01）。在ROSC 后72 h，兩組患者進(jìn)行心肌酶學(xué)指標(biāo)檢測(cè)的結(jié)果顯示，觀察組CK-MB 的 測(cè) 得 值 為（19.5±6.7）U/L，對(duì) 照 組 測(cè)得值為（32.2±7.8）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=7.812，P＜0.01）；觀察組α-HBDH 的測(cè)得值為（352.1±18.7）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（384.5±20.6）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=7.365，P＜0.01）；觀察組m-AST 的測(cè)得值為（20.5±3.8）U/L，對(duì)照組測(cè)得值為（28.6±4.2）U/L, 兩組測(cè)得值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=9.045，P＜0.01）。在ROSC 后24 h、48 h、72 h，觀察組的CK-MB、α-HBDH、m-AST 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。

2.2 心功能指標(biāo)對(duì)比

兩組治療前的LVEF、LVEDD、NT-proBNP 相比，P＞0.05 ；治療后觀察組的LVEF 水平高于對(duì)照組，LVEDD、NT-proBNP 水平均低于對(duì)照組，P＜0.05。具體見表1。

表1 兩組心功能指標(biāo)的對(duì)比（± s）

表1 兩組心功能指標(biāo)的對(duì)比（± s）

組別 例數(shù) LVEF（%）LVEDD（mm）NT-proBNP（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 35 32.16±2.09 49.59±11.62 41.59±4.69 32.06±3.08 725.39±118.95 502.16±101.53對(duì)照組 35 32.15±2.11 42.06±11.17 41.60±4.68 36.97±3.85 726.09±117.69 612.05±130.26 t 值 0.628 5.228 0.297 5.026 0.329 16.392 P 值 0.936 0.002 0.756 0.001 0.539 0.000

2.3 炎癥因子水平對(duì)比

兩組治療前的TNF-α、IL-4、IL-6 水平相比，P＞0.05 ；治療后觀察組的TNF-α、IL-6 水平均低于對(duì)照組，IL-4 水平高于對(duì)照組，P＜0.05。具體見表2。

表2 兩組炎癥因子水平的對(duì)比（ng/L,± s）

表2 兩組炎癥因子水平的對(duì)比（ng/L,± s）

組別 例數(shù) TNF-α IL-4 IL-6治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 35 41.59±4.26 15.16±2.03 39.98±4.62 100.26±10.15 102.95±10.85 35.26±3.52對(duì)照組 35 41.60±4.25 26.95±2.19 39.97±4.63 78.16±9.06 102.97±10.83 56.97±7.19 t 值 0.625 11.163 0.627 12.062 0.328 9.325 P 值 0.813 0.000 0.532 0.000 0.805 0.000

2.4 預(yù)后情況對(duì)比

觀察組治療后的MODS 發(fā)生率為2.86%（1/35），對(duì)照組治療后的MODS 發(fā)生率為11.43%（4/35），觀察組治療后的MODS 發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（χ2=3.096，P=0.025）。觀察組治療后1 個(gè)月的死亡率為0%（0/35），對(duì)照組治療后1 個(gè)月的死亡率為8.57%（3/35），觀察組治療后1 個(gè)月的死亡率顯著低于對(duì)照組（χ2=2.979，P=0.035）。觀察組隨訪中MODS 的發(fā)生率和死亡率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

心臟驟停可導(dǎo)致機(jī)體血液循環(huán)的突然停止，從而引起機(jī)體組織器官的缺血缺氧。有研究顯示，心臟驟停患者心肺復(fù)蘇的成功率在47% 左右，相關(guān)院內(nèi)致死率高達(dá)67%。對(duì)心臟驟停患者進(jìn)行心肺復(fù)蘇搶救可有效降低其病死率。心肺復(fù)蘇搶救可以使患者的自主循環(huán)功能得以恢復(fù)，然而在心肺復(fù)蘇搶救過(guò)程中機(jī)體會(huì)產(chǎn)生一系列的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、組織器官灌注減低、組織細(xì)胞缺血缺氧及內(nèi)環(huán)境紊亂的情況，同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體自身炎癥反應(yīng)以及抗炎反應(yīng)系統(tǒng)的異常啟動(dòng)，進(jìn)一步促使炎癥細(xì)胞分泌大量的炎癥因子，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的炎性反應(yīng)綜合征，甚至可誘發(fā)多器官功能衰竭，這對(duì)患者的生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[2-3]。心肺復(fù)蘇術(shù)后并發(fā)多器官功能障礙或多器官功能衰竭可導(dǎo)致患者的死亡率升高（高達(dá)80% 以上），并且最終的死亡率與發(fā)生器官功能障礙或衰竭的數(shù)目呈正相關(guān)。因此，有效防治MODS、改善臟器功能對(duì)提高行心肺復(fù)蘇術(shù)后患者的生存率至關(guān)重要。研究表明，對(duì)于心肺復(fù)蘇成功的患者，仍需積極給予相關(guān)藥物治療，從而減輕心肺復(fù)蘇后由缺血再灌注損傷帶來(lái)的不良影響，進(jìn)一步降低患者的病死率。烏司他丁是一種蛋白水解酶抑制劑，可對(duì)多種蛋白酶產(chǎn)生顯著的抑制作用，可有效清除自由基，減少促炎因子的釋放，增加抑炎因子的合成，有效保護(hù)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而可減輕缺血再灌注造成的炎癥反應(yīng)。同時(shí)此藥也可有效防止組織細(xì)胞溶酶體膜的破裂，減輕組織細(xì)胞損傷，從而可有效保護(hù)組織器官[4]。因此，在炎癥反應(yīng)初期應(yīng)用烏司他丁可有效緩解缺血再灌注損傷帶來(lái)的炎癥反應(yīng)，更好地保護(hù)患者機(jī)體及相關(guān)器官的功能[5]。近年來(lái)，烏司他丁在心肺復(fù)蘇術(shù)后患者心肌保護(hù)等方面得到了廣泛的應(yīng)用，然而對(duì)于其應(yīng)用劑量尚未達(dá)成統(tǒng)一意見[6-7]。本次研究中，觀察組患者采用大劑量的烏司他丁進(jìn)行了治療。研究結(jié)果顯示，觀察組治療后心肌酶學(xué)指標(biāo)、血清炎癥因子水平以及心功能指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，其隨訪中MODS 的發(fā)生率和死亡率均顯著低于對(duì)照組。這表明，應(yīng)用大劑量的烏司他丁更有利于提升心肺復(fù)蘇術(shù)后患者的治療效果，對(duì)于改善其心肌酶學(xué)指標(biāo)、心功能狀況、減輕其機(jī)體的炎癥反應(yīng)和改善其預(yù)后具有積極的作用。

綜上所述，對(duì)心肺復(fù)蘇術(shù)后患者進(jìn)行大劑量烏司他丁治療可有效改善其心肌酶學(xué)指標(biāo)、全身炎性反應(yīng)和心功能狀況，并顯著降低其MODS 發(fā)生率和死亡率。