百日咳疫苗孕期接種的研究進(jìn)展

張 瑩

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的呼吸道傳染病,它具有高度的傳染性,在成人和較大年齡患兒中癥狀較輕,但在嬰幼兒中癥狀較重,有時會引起死亡[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)稱,百日咳流行病每3年或4年周期性出現(xiàn)1次,它已是備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[2]。近年來,我國百日咳報道發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[3]。多名學(xué)者提出“百日咳再現(xiàn)”[4-6],國外有部分國家已陸續(xù)開始實施孕期接種百日咳疫苗來預(yù)防嬰幼兒感染百日咳,現(xiàn)就孕期接種百日咳疫苗的狀況進(jìn)行概述。

1 百日咳的現(xiàn)狀

1.1 國外百日咳現(xiàn)狀

2014年,全球12個月以下兒童估計有510萬例百日咳病例和85 900人死亡。超過80%的病例和95%的死亡發(fā)生在疫苗接種覆蓋率低的低收入和中等收入國家[7]。歐洲疾病預(yù)防與控制中心(ECDC)關(guān)于百日咳的報道顯示,2018年歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)(EU/EEA)30個國家登記了35 627例百日咳病例,其中嬰兒是最大的群體,每10萬人中有44.4人。在波蘭,20世紀(jì)90年代中期百日咳的發(fā)病率有所增加,盡管從2003年在兒童6歲時引入了百日咳疫苗的加強針劑,但該病發(fā)病率依舊很高,2012 年記錄了4 684例病例,其中1 497名兒童需要住院治療,0～4歲的嬰幼兒占比最高[7-8]。非洲、歐盟、加拿大、澳大利亞、新西蘭、日本等國家均有百日咳再現(xiàn)報道[9-10]。

1.2 國內(nèi)百日咳現(xiàn)狀

中國的百日咳發(fā)病與國外的發(fā)病趨勢相似。近年來,我國百日咳報道例數(shù)呈顯著增加趨勢,如2014年、2015年全國報道百日咳為千例,至2018年、2019年便高達(dá)萬例[11],但實際發(fā)病仍可能被嚴(yán)重低估[12]。而百日咳流行病學(xué)特征及發(fā)病年齡段都有了轉(zhuǎn)變,各個年齡段都有發(fā)病的可能,由于成人及青少年百日咳癥狀不典型,常常漏診,已成為嬰幼兒百日咳的重要傳染源[13]。研究顯示,家庭成員尤其是父母和哥哥姐姐被視為嬰兒百日咳感染的主要人群[14-16]。

2 孕期接種百日咳疫苗

2.1 優(yōu)勢

嬰兒早期,當(dāng)孩子尚未接種百日咳疫苗時,唯一的保護(hù)是由母親在懷孕期間傳遞的抗體提供[17]。如果孕婦沒有接種百日咳疫苗,抗體水平在6周大時會顯著下降,并且在4個月大時檢測不到。相比之下,接種了百日咳疫苗的孕婦會將抗體傳遞給胎兒,因此在最多接種一劑百日咳疫苗的情況下,嬰兒體內(nèi)的百日咳抗體水平會保持在較高水平[18]。也有研究指出為孕婦接種百日咳疫苗可為嬰兒在出生后的頭兩個月提供90%保護(hù),即直到他們接種疫苗為止[19-20]。

2.2 現(xiàn)狀

2015年,WHO建議孕婦應(yīng)接種百日咳疫苗。目前,用于孕婦的唯一安全疫苗是無細(xì)胞疫苗,其中含有高度純化的單個百日咳桿菌成分[19]。母體免疫球蛋白的半衰期為42 d,嬰兒受到被動通過胎盤或進(jìn)入人乳的免疫球蛋白的保護(hù)。多項研究證實在懷孕期間接種疫苗的母親的孩子中抗百日咳免疫球蛋白水平顯著升高[21-23]。阿根廷、美國、英國、西班牙、巴西以及澳大利亞等國家相繼把孕期接種百日咳疫苗納入免疫規(guī)劃[24]。

2.3 接種時機

在為孕婦接種疫苗的最合適時間尚未達(dá)成國際共識,關(guān)于何時接種孕婦的建議因組織而異,范圍在懷孕16～38周。疫苗接種預(yù)防接種聯(lián)合委員會(英國JVCI)建議在妊娠16～32周(最好在20周后)接種疫苗。相比之下,預(yù)防接種實踐咨詢委員會(ACIP)發(fā)布了建議,建議在懷孕的27～36周對每名孕婦進(jìn)行百日咳、白喉類毒素、破傷風(fēng)的聯(lián)合疫苗接種,無論之前接種的時間如何,以確保最大可能的抗體經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移[8,25]。在波蘭,衛(wèi)生部長確定了建議接種白喉、破傷風(fēng)和百日咳疫苗的人群,其中包括懷孕27～36周的孕婦[25]。懷孕38周后的疫苗接種可能無法確保抗體跨胎盤的轉(zhuǎn)移,因此可能無法為嬰兒提供免疫力。多數(shù)國家已實施孕期接種的國家建議在妊娠中晚期接種,晚期妊娠的早期(26～31周)為最佳接種時間的結(jié)論更能得到普遍認(rèn)可[24]。

2.4 安全性

對評估孕期百日咳疫苗接種安全性的最新系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述,包括2010—2019年由柏林科赫研究所預(yù)防接種部門進(jìn)行的隨機、隊列和臨床對照研究表明：在懷孕期間接種百日咳疫苗不會增加死產(chǎn)[27-31]、新生兒死亡[29-30]、妊娠37周以下早產(chǎn)的風(fēng)險,關(guān)于先兆子癇和子癇的風(fēng)險也被證明是安全的[29,32-34]。

一項回顧性隊列研究評估了百日咳疫苗接種孕婦與兒童自閉癥譜系障礙的后續(xù)發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。其中包括2011—2014年在南加州Kaiser Permanente醫(yī)院中單胎妊娠的81 993名兒童。孕婦平均在妊娠28周時進(jìn)行疫苗接種,隨訪1～6年后1 341名(1.6%)兒童被診斷為自閉癥。研究表明,對孕婦進(jìn)行百日咳疫苗接種不會增加后代患兒童自閉癥的風(fēng)險[35]。同一研究人員的另一項研究中同樣發(fā)現(xiàn)在懷孕期間的任何時候?qū)υ袐D進(jìn)行百日咳疫苗接種都不會增加其后代注意力缺陷多動障礙的風(fēng)險[36]。該研究的作者得出結(jié)論,盡管在懷孕期間接種百日咳的孕婦中,發(fā)熱和絨毛膜羊膜炎的診斷頻率稍高,但未發(fā)現(xiàn)接種疫苗會增加孕婦及其子女的臨床重大后果的風(fēng)險。新西蘭的一項研究中指出在妊娠期接種百白破疫苗后未發(fā)現(xiàn)任何生物學(xué)上可信的不良產(chǎn)婦結(jié)局。這進(jìn)一步證實了懷孕期間接種百白破疫苗與意外安全風(fēng)險無關(guān)[33]。此外,其他國家進(jìn)行了相關(guān)研究,結(jié)果表明免疫接種并未增加嬰兒及其母親發(fā)生不良事件的風(fēng)險[37]。因此,目前孕期接種百日咳疫苗的安全性已被認(rèn)可。

2.5 有效性

關(guān)于懷孕期間百日咳疫苗接種的有效性,發(fā)現(xiàn)疫苗接種可降低出生后頭兩個月嬰兒發(fā)生百日咳的風(fēng)險為78%～93%,前3個月減少69%～91%[38-39]。在美國進(jìn)行了另外兩項病例對照研究,以評估產(chǎn)婦百日咳疫苗接種的有效性,其中一項研究針對嬰兒疾病的疫苗接種的總體有效性的結(jié)果值是77.7%的。然而,當(dāng)研究人員研究百日咳疫苗預(yù)防嬰兒因百日咳住院的有效性時,疫苗有效性的估計增加到90.5%[40]。在另一項美國研究中,作者進(jìn)行了一項回顧性隊列分析,以評估2011—2015年出生的百日咳感染嬰兒的疾病嚴(yán)重程度,通過監(jiān)測普通病房和重癥監(jiān)護(hù)病房的入院情況,發(fā)現(xiàn)這些嬰兒的母親在懷孕期間接受了百日咳疫苗,與未接種疫苗的母親相比,調(diào)查結(jié)果顯示沒有接種疫苗的母親所生的嬰兒癲癇發(fā)作需要插管甚至死亡[41]。英國、美國、阿根廷和巴西等國家的研究結(jié)果均已證實了孕期接種百日咳疫苗為有效[24]。通過上述研究,我們可以指出,對孕婦接種百日咳疫苗可有效保護(hù)新生兒免受百日咳桿菌感染。

3 限制

雖然孕婦接種百日咳疫苗被廣泛推廣,但疫苗接種的覆蓋率始終很低[42-43],這其中存在部分限制因素,包括覆蓋面、文化差異、信息來源、風(fēng)險意識等,疫苗接種計劃的成功還可能取決于疫苗對處于風(fēng)險中人的有用性的了解和認(rèn)識,因為缺乏信息和對疫苗接種的恐懼可能會導(dǎo)致該人群的發(fā)病率較低。D′Alessandro等[44]的研究中證實23.7%的受訪女性表示,她們認(rèn)為在懷孕期間推薦的疫苗對她們和未出生的孩子都非常危險。其次受教育程度是最強的預(yù)測因素之一,受教育程度低的女性更有可能知識貧乏、風(fēng)險認(rèn)知高且不愿意接種疫苗。 此外,另一個顯著的發(fā)現(xiàn)與兒童數(shù)量有關(guān)。孩子數(shù)量較少的女性知識貧乏,風(fēng)險認(rèn)知較高,接種疫苗的意愿較低。因此,對于準(zhǔn)媽媽來說,了解疫苗及其相關(guān)可預(yù)防疾病的知識,了解她們的態(tài)度、經(jīng)歷以及可能影響她們決策的顧慮或障礙,是極其重要的。

4 小結(jié)

目前“百日咳再現(xiàn)”已引起重視,特別是嬰兒重癥百日咳,對患兒及其家庭都會造成嚴(yán)重的危害。根據(jù)ECDC和WHO的說法,嬰兒百日咳未來仍然是公共衛(wèi)生的挑戰(zhàn)。 因此,高疫苗接種覆蓋率對于為嬰幼兒提供間接和直接保護(hù)是必要的。應(yīng)考慮孕婦接種疫苗可有效預(yù)防嬰兒百日咳,對孕婦及其子女安全。