人參健脾丸中重金屬及有害元素的測定、風險評估及最大限量理論值研究

周廣濤，黃蒙蒙，欒永福，周倩倩，汪 冰*，林永強*

人參健脾丸中重金屬及有害元素的測定、風險評估及最大限量理論值研究

周廣濤1，黃蒙蒙2，欒永福1，周倩倩1，汪 冰1*，林永強1*

1. 山東省食品藥品檢驗研究院 國家藥監局膠類產品質量評價重點實驗室 山東省中藥標準創新與質量評價工程實驗室，山東 濟南 250101 2. 東阿阿膠股份有限公司，山東 聊城 252299

測定人參健脾丸（Renshen Jianpi Pills，RJP）中重金屬及有害元素含量，對其進行風險評估并制定限度，為其安全使用提供指導。采用電感耦合等離子體質譜法對收集到的30個廠家共135批RJP中的Pb、Cd、As、Hg和Cu 5種重金屬及有害元素進行測定；采用風險評估的方法對重金屬和有害元素的安全性進行評估，計算危害指數（hazard index，HI），并根據評估結果制定最大限量理論值。有21批樣品Pb元素和55批樣品Hg元素的HI值＞1，Cd、As和Cu元素HI值均＜1。Pb和Hg元素的HI均值分別為0.85和5.32，遠高于Cd、As和Cu元素的0.12、0.17和0.04，應予以關注。根據評估結果，結合RJP用法用量，制定Pb、Cd、As、Hg、Cu的最大限量理論值，大蜜丸和小蜜丸為0.5、0.5、1.0、0.1、135 mg/kg；水蜜丸為1.0、0.5、1.5、0.2、200 mg/kg。按制訂的限度評價，分別有15批樣品的Pb元素和70批樣品的Hg元素超標，超標率分別為11.1%和51.9%。所建立的風險評估法可有效評估RJP中的重金屬及有害元素健康風險，制訂的最大限量理論值針對性較強，為其安全用藥提供了依據。

人參健脾丸；重金屬；有害元素；風險評估；最大限量理論值；電感耦合等離子體質譜法；危害指數；Pb；Cd；As；Hg；Cu；安全性

重金屬及有害元素是目前公認的對人體有害的微量元素，過量攝入會明顯影響人體正常的新陳代謝和生理健康，甚至導致各類疾病[1]。近年來，中藥外源性有害物質殘留，特別是重金屬及有害元素的殘留，引起了全社會的廣泛關注[2]。美國、日本、歐盟等均針對中藥外源性殘留，制定了嚴格的檢測標準[3]。重金屬及有害元素殘留問題不僅影響了中藥的質量與信譽，同時還阻礙了中藥的進一步發展。

人參健脾丸（Renshen Jianpi Pills，RJP）由人參、白術（麩炒）、茯苓、山藥、木香、陳皮、炙黃芪、砂仁、當歸、酸棗仁（炒）以及遠志（制）11味中藥材組成，具有健脾益氣、和胃止瀉的功效。用于脾胃虛弱所致的飲食不化、脘悶嘈雜、惡心嘔吐、腹痛便溏、不思飲食、體弱倦怠[4]。方中人參、白術、山藥、木香、黃芪、當歸和遠志7味藥的用藥部位為根及根莖。植物的根是其汲取水分、營養及其他物質的主要部位，同時對重金屬及有害元素的富集能力也明顯強于其他部位[5]，研究發現，根系越發達的植物對土壤中的重金屬吸附能力越強[6]。近年來，對根及根莖類中藥材中重金屬及有害元素的測定和研究越來越引起人們的重視。研究表明，除受地域環境影響外，不同種類的中藥材對重金屬及有害元素的富集亦有區別：人參主要吸附富集的元素為Pb和Hg，白術主要富集元素為Cd，山藥主要對Hg和As元素進行選擇富集，木香主要富集Pb元素，黃芪主要富集As元素，當歸主要富集Cu元素，遠志主要富集Cu和Cd元素[7-15]。其他部位入藥的植物類中藥材也會因生長環境（化肥、土壤、工業等污染）、自身的蓄積或伴生以及后期的產地加工、貯藏等缺乏規范而造成重金屬的污染[16-18]，進而引入到制劑中。因此，準確有效的對RJP中的重金屬及有害元素進行測定、風險評估和針對性的限度制定極為重要。

1 儀器與試劑

ELAN DRC-e型電感耦合等離子體質譜儀，PerkinElmer公司；Mars 5型微波消解儀，CEM公司；Milli-Q Advantage A10型超純水儀，Millipore公司；XSE205DU型電子天平，梅特勒-托利多公司。

單元素標準溶液，批號分別為Pb 20210121、Cd 20210225、As 20210225、Hg 20210121、Cu 20210218和Au 20200318，國家有色金屬及電子材料分析測試中心；質量濃度均為1.000 mg/mL；單元素內標溶液，批號分別為Ge M2-GE657782AA、In M2-IN657694、Bi K2-BI02014，Inorganic Ventures公司；調諧液為Ba、Be、Ce、Co、In、Mg、Pb、Rh、U 9種元素的混合溶液，PerkinElmer公司，批號27-118GSL1；質量濃度均為10 μg/mL；硝酸，批號200629383，優級純，蘇州晶銳化學股份有限公司。

本次實驗共收集到30個生產廠家共135批RJP樣品，包含大蜜丸、小蜜丸和水蜜丸3種劑型，樣品詳細信息如下：大蜜丸，批號A20004、A21147、A21203（編號S1～S3），6 g/丸，包頭中藥有限責任公司；大蜜丸，批號20015086、20015134、21015038、21015045、21015057、21015120、21015140、21015142、21015145、21015146、21015147、21015193、21015194、21015268、21015270、21015275、21015276、21015280、21015292、21015293、21015297、21015298、21015300、21015318（編號S4～S27），6 g/丸，北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠；大蜜丸，批號114012、114013、114015、114016（編號S28～S31），6 g/丸，北京御生堂集團石家莊制藥有限公司；小蜜丸，批號289026、289029、289032、289033、289034（編號S32～S36），6 g/袋，北京御生堂集團石家莊制藥有限公司；大蜜丸，批號2111062（編號S37），6 g/丸，廣盛原中醫藥有限公司；水蜜丸，批號211012、220105（S38、S39），60 g/瓶，國藥集團新疆制藥有限公司；大蜜丸，批號21010529、21090229、21090329（編號S40～S42），6 g/丸，河北凱諾制藥有限公司；大蜜丸，批號220201、220202（編號S43、S44），6 g/丸，河南潤弘本草制藥有限公司；大蜜丸，批號210401、210402（編號S45、S46），6 g/丸，吉林國藥制藥有限責任公司；大蜜丸，批號200801、210802、211101、220101（編號S47～S50），6 g/丸，吉林省銀河制藥有限公司；水蜜丸，批號20210602、20220201（編號S51、S52），200丸/瓶，吉林省正輝煌藥業有限公司；大蜜丸，批號210401、210402、211002（編號S53～S55），6 g/丸，吉林市鹿王制藥股份有限公司；水蜜丸，批號210502（編號S56），720丸/瓶，吉林市雙士藥業有限公司；水蜜丸，批號210309、210716、210819、220204（編號S57～S60），8 g/袋，吉林一正藥業集團有限公司；大蜜丸，批號220301（編號S61），6 g/丸，吉林一正藥業集團有限公司；大蜜丸，批號201201（編號S62），6 g/丸，吉林長白山藥業集團股份有限公司；水蜜丸，批號2105068（編號S63），8 g/袋，頸復康藥業集團赤峰丹龍藥業有限公司；大蜜丸，批號211002、220102（編號S64、S65），6 g/丸，孔圣堂（唐山）制藥有限公司；大蜜丸，批號20129、211015、211016（編號S66～S68），6 g/丸，蘭州佛慈制藥股份有限公司；水蜜丸，批號12008051、12011038、12012005、12102028、12102029、12103117、12103118、12107071、12108043（編號S69～S77），4 g/袋，內蒙古天奇中蒙制藥股份有限公司；大蜜丸，批號12102036、12110031（編號S78、S79），6 g/丸，內蒙古天奇中蒙制藥股份有限公司；水蜜丸，批號1910063、2004083、2004123、2004213（編號S80～S83），200丸/瓶，山東新大陸制藥有限公司；大蜜丸，批號2005272、2109262、2111012、2111022（編號S84～S87），6 g/丸，山東新大陸制藥有限公司；大蜜丸，批號20210401、20210702、20210704、20211001、20211002、20211201、20211202、20220101、20220102（編號S88～S96），6 g/丸，山西華康藥業股份有限公司；大蜜丸，批號121004、121005（編號S97、S98），6 g/丸，山西天生制藥有限責任公司；水蜜丸，批號20210403、20210801、20211003、20211201（編號S99～S102），8 g/袋，山西萬輝制藥有限公司；大蜜丸，批號20210601、20210602、20210902、20211001、20211002（編號S103～S107），6 g/丸，山西萬輝制藥有限公司；水蜜丸，批號20022721、21082121、21082322、21082421、21110321（編號S108～S112），4 g/袋，商丘市金馬藥業有限公司；大蜜丸，批號201002（編號S113），6 g/丸，沈陽紅藥集團股份有限公司；水蜜丸，批號2107003、2203002（編號S114、S115），40 g/瓶，太極集團四川綿陽制藥有限公司；大蜜丸，批號4910150、4910151、4910152（編號S116～S118），6 g/丸，天津中新藥業集團股份有限公司達仁堂制藥廠；水蜜丸，批號0220004、6040009、6040010、6040014、6040015（編號S119～S123），8 g/袋，天津中新藥業集團股份有限公司達仁堂制藥廠；大蜜丸，批號191201（編號S124），6 g/丸，同藥集團大同制藥有限公司；小蜜丸，批號201101、220101（編號S125、S126），60 g/瓶，藥都制藥集團股份有限公司；大蜜丸，批號210101、210801、211001（編號S127～S129），6 g/丸，藥都制藥集團股份有限公司；水蜜丸，批號20210207、20211099、20220367（編號S130～S132），4 g/袋，云南騰藥制藥股份有限公司；大蜜丸，批號20211055、20220362（編號S133、S134），6 g/丸，云南騰藥制藥股份有限公司；大蜜丸，批號20210601（編號S135），6 g/丸，長春人民藥業集團有限公司。

2 方法與結果

2.1 儀器主要工作參數

ICP射頻功率1300 W，十字交叉型霧化器，霧化器氣流量1.0 L/min，載氣流量1.0 L/min，等離子體氣流量17.0 L/min，透鏡電壓6.25 V，模擬電壓?2100 V，脈沖電壓1200 V，蠕動泵轉速20 r/min，采樣錐與截取錐為鎳錐，掃描數20，駐留時間50 ms，每份樣品重復測定3次。

2.2 溶液的制備

2.2.1 內標溶液的制備 精密量取各單元素內標溶液適量，加10%硝酸制成含各單元素1 μg/mL的混合溶液，即得。

2.2.2 標準品溶液的制備 精密量取Pb、Cd、As、Hg、Cu單元素標準溶液適量，用10%硝酸溶液稀釋成含Pb和As 0、1、2、5、10、20 ng/mL，含Cd 0、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0 ng/mL，含Hg 0、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0 ng/mL，含Cu 0、25、50、125、200、500 ng/mL的系列混合標準品溶液。

2.2.3 供試品溶液及空白溶液的制備大蜜丸剪碎，小蜜丸及水蜜丸研細，取0.5 g，精密稱定，置微波消解管中，加硝酸5 mL，密閉，預消解12 h，照消解程序（表1）進行消解，待冷卻至室溫后，將消解液轉移至50 mL量瓶中，用超純水洗滌消解管3次，洗液并入量瓶中，再加入金元素溶液（質量濃度1 μg/mL）0.2 mL，用超純水稀釋至刻度，搖勻，即得。同法處理制成空白溶液。

表1 微波消解程序

Table 1 Microwave digestion procedure

步驟溫度/℃升溫時間/min功率/W保持時間/min 11201012002 2150712005 31908120020

2.3 方法學考察

2.3.1 線性關系考察 取系列混合物標準品溶液（各元素質量濃度分別為Pb和As 0、1、2、5、10、20 ng/mL，Cd 0、0.5、1、2.5、5、10 ng/mL，Hg 0、0.2、0.5、1、2、5 ng/mL，Cu 0、25、50、125、200、500 ng/mL），依法測定，以各元素的質量濃度為橫坐標（），以各元素響應值與相應內標溶液響應值的比值為縱坐標（），繪制標準曲線，得到各元素溶液的線性回歸方程，結果分別為Pb＝5.033×10?3－5.490×10?4，＝0.999 8，線性范圍0～20 ng/mL；Cd＝5.62×10?4－1.20×10?5，＝0.999 9，線性范圍0～10 ng/mL；As＝2.945×10?3＋2.320×10?4，＝0.999 9，線性范圍0～20 ng/mL；Hg＝6.460×10?4＋1.210×10?4，＝0.996 9，線性范圍0～5 ng/mL；Cu＝0.014 034＋0.056 712，＝0.999 7，線性范圍0～500 ng/mL；結果表明，各元素在系列質量濃度范圍內線性關系良好。

2.3.2 精密度試驗 取含Pb和As 5.0 ng/mL、Cd 2.5 ng/mL、Hg 1.0 ng/mL、Cu 125.0 ng/mL的混合外標溶液，依法連續進樣6次，記錄6次測定值并計算RSD。結果Pb、Cd、As、Hg、Cu的RSD分別為1.3%、0.9%、1.6%、2.1%、0.6%，表明儀器精密度良好。

2.3.3 重復性試驗 取RJP樣品（S17），剪碎，照“2.2.3”項下的方法，平行制備6份供試品溶液，依法測定。結果Pb、Cd、As、Hg、Cu的平均質量分數為0.614、0.054、0.181、0.381、7.001 mg/kg，RSD分別為0.7%、1.8%、1.2%、0.9%、0.3%，表明方法重復性良好。

2.3.4 穩定性試驗 取RJP樣品（S17）剪碎，照“2.2.3”項下的方法制成供試品溶液。分別在0、6、12、18、24 h，依法進樣測定，記錄各時間點樣品中5種重金屬及有害元素含量，結果Pb、Cd、As、Hg、Cu的RSD分別為0.92%、3.56%、1.49%、1.11%、0.16%，結果表明，樣品溶液在24 h內穩定性良好。

2.3.5 加樣回收率試驗 取Pb、Cd、As、Hg、Cu單元素標準溶液，加10%硝酸溶液制成含Pb 7.5 μg/mL、Cd 0.5 μg/mL、As 2.0 μg/mL、Hg 4.5 μg/mL、Cu 85.0 μg/mL的混合標準溶液。取RJP樣品（S17），剪碎，取0.25 g，精密稱定，精密加入上述混合對照品溶液0.5 mL，照“2.2.3”項下的方法，平行制備6份供試品溶液，依法測定，計算回收率。結果Pb、Cd、As、Hg、Cu的平均回收率分別為102.6%、98.6%、96.9%、105.3%、101.1%，RSD分別為2.3%、3.1%、2.1%、4.3%、2.9%，表明方法的準確度良好。

2.4 樣品測定

取收集的135批RJP樣品，照“2.2.3”項下供試品溶液制備方法制成供試品溶液，依法測定，結果見表2。經測定，135批樣品中，Pb在0.092～1.524 mg/kg，Cd在0.013～0.094 mg/kg，As在0.010～0.733 mg/kg，Hg在0.000～68.576 mg/kg，Cu在2.438～112.831 mg/kg。其中，Hg和Cu在不同廠家或同一廠家不同批次間質量分數差異較大，可能與生產工藝差異大、生產設備清潔不徹底或原輔料受污染等因素有關。

3 風險評估

本研究參照左甜甜等[19]提出的“中藥中外源性有害殘留物安全風險評估技術指導原則”的方法，將RJP中的重金屬及有害元素的風險評估按照：危害識別、危害特征描述、暴露評估和風險特征描述4個步驟進行評估。

3.1 危害識別

目前，Pb、Cd、As和Hg是國際上公認的有毒性元素，在藥典論壇[20]中，將這4種重金屬及有害元素列為第一類。Cu雖然是人體必需的微量元素，但過量攝入亦會嚴重危害人體健康[21]。

表2 重金屬及有害元素殘留量測定值

Table 2 Determination values of heavy metals and harmful elements

編號元素殘留量測定值/(mg?kg?1)編號元素殘留量測定值/(mg?kg?1)編號元素殘留量測定值/(mg?kg?1) PbCdAsHgCuPbCdAsHgCuPbCdAsHgCu S10.2170.0330.0570.1854.159S60.2260.0240.1520.0993.983S110.1580.0220.1040.1233.905 S20.3320.0240.0460.23512.133S70.2140.0280.1270.0004.212S120.1550.0220.0950.0283.925 S30.1510.0280.1020.1293.560S80.6710.0270.1530.0763.967S130.1180.0220.0800.0053.826 S40.2740.0330.0530.6223.302S90.2220.0200.1110.0093.770S140.0920.0220.0790.0023.450 S50.3220.0650.1440.0004.056S100.1650.0190.0960.0003.209S150.1860.0190.0210.2103.629

續表2

編號元素殘留量測定值/(mg?kg?1)編號元素殘留量測定值/(mg?kg?1)編號元素殘留量測定值/(mg?kg?1) PbCdAsHgCuPbCdAsHgCuPbCdAsHgCu S160.1600.0240.0960.0704.823S560.4420.0300.2260.2434.701S960.1650.0290.0850.0153.727 S170.6140.0540.1810.3817.001S570.2980.0300.1500.3055.057S970.1940.0220.1050.0263.152 S180.1350.0250.0710.0003.270S580.2200.0290.1440.0365.762S980.1920.0180.1130.0844.028 S190.1560.0240.0670.0003.594S590.4540.0300.1740.3405.592S991.3750.0560.5350.0546.683 S200.1870.0260.0820.0304.097S600.3570.0310.1770.2975.434S1001.2250.0440.6071.5185.522 S210.1470.0280.0760.0503.646S610.2600.0260.1790.0553.794S1011.3230.0500.4380.0185.363 S220.1650.0260.0660.2563.333S620.2460.0240.1210.1414.520S1021.5240.0470.51668.5765.700 S230.3170.0250.0690.0833.837S630.1980.0400.1550.0025.044S1030.8530.0300.2220.3163.427 S240.1920.0230.0660.0613.422S640.3000.0230.1910.2083.671S1041.1410.0350.4550.1484.453 S250.1550.0290.0730.0003.725S650.2390.0240.3880.5484.884S1050.8500.0310.3400.0085.337 S260.1560.0220.0100.0612.942S660.1340.0240.0970.0003.633S1060.9580.0410.3540.0005.499 S270.1230.0210.0800.1953.258S670.2070.0240.1330.1153.815S1071.0850.0380.3280.1064.647 S280.1310.0230.0740.0013.472S680.3200.0210.0640.2633.076S1080.6670.0510.2480.9997.072 S290.1950.0220.1010.0663.232S690.3760.0380.1611.9046.361S1090.5490.0680.2391.5615.807 S300.1990.0230.0820.0203.833S700.1950.0390.7330.0945.954S1100.5770.0770.2762.1866.621 S310.1640.0240.1140.1074.223S710.2380.0380.1540.2585.959S1110.9480.0870.2750.3786.324 S320.1420.0240.0740.1774.386S720.1830.0320.1390.5785.618S1120.7130.0940.3576.1336.981 S330.1740.0290.0930.8344.615S730.1860.0370.1450.0735.674S1130.1870.0300.1270.0332.989 S340.1620.0250.0840.2674.311S740.2810.0350.1730.0275.789S1140.2750.0350.1920.0535.019 S350.1690.0260.0891.0594.316S750.3430.0350.1900.5776.562S1150.5090.0330.1741.2985.110 S360.1510.0300.1060.3754.798S760.2300.0370.1640.1095.964S1160.1820.0160.1050.0487.066 S370.1070.0240.0900.0233.150S770.2320.0320.1710.0245.826S1170.2180.0180.0950.0944.078 S380.1670.0220.1130.65254.855S780.1350.0180.0960.0053.290S1180.2450.0180.0570.1383.837 S390.2820.0310.1811.323112.831S790.1630.0190.0850.1703.370S1190.2150.0270.1560.0005.757 S400.3530.0240.1480.1013.279S800.2040.0400.1630.0005.546S1200.2250.0230.1670.7395.358 S410.5030.0320.2440.1074.402S810.1360.0130.0855.3892.438S1210.2370.0280.1770.0206.204 S420.3980.0280.1990.0773.786S820.2810.0360.1600.1825.882S1220.2430.0280.1490.2165.938 S430.2200.0220.1670.0484.015S830.2740.0320.1650.1796.313S1230.4260.0280.1500.3725.524 S440.1920.0260.1890.0034.081S840.1780.0240.5010.0003.764S1240.2640.0280.1790.4023.695 S450.2440.0270.1030.1213.635S850.2730.0260.0870.1534.113S1250.2070.0280.0832.5384.348 S460.2180.0240.0990.0803.318S860.1700.0210.2420.0734.096S1260.2440.0230.1150.4023.900 S470.3680.0260.0945.6214.167S870.1730.0250.2710.0514.376S1270.1960.0300.0880.2094.198 S480.7880.0350.2680.8185.487S880.1780.0310.1090.0493.915S1280.3040.0280.0550.6503.425 S490.6910.0320.2424.9265.928S890.3830.0280.0430.1593.326S1290.2690.0320.0390.1653.315 S501.4300.0330.31012.7284.822S900.2440.0310.0600.0413.535S1300.3150.0310.1730.2905.506 S510.5180.0590.3181.7855.953S910.2270.0290.0620.0963.380S1310.3680.0350.2741.2465.638 S520.5510.0650.3320.7016.457S920.2160.0280.0980.0634.036S1320.3900.0280.1672.0185.237 S530.1750.0230.1090.0683.893S930.2140.0360.0990.2174.129S1330.3610.0270.1360.1693.750 S540.2200.0230.1130.1224.250S940.1470.0330.0950.0563.474S1340.3600.0280.1570.1723.758 S550.1280.0230.0100.0003.542S950.2360.0380.0960.0003.551S1350.1700.0260.1200.0204.739

3.2 危害特征描述

5種重金屬及有害元素大多數已建立健康指導值（health-based guidance values，HBGV）。據國際權威組織數據庫顯示，目前，Cd暫定每月耐受攝入量（provisional tolerable monthly intake，PTMI）為25 μg/kg；Hg的暫定每周耐受攝入量（provisional tolerable weekly intake，PTWI）為4 μg/kg；Cu的理論最大日攝入量（provisional maximum theoretical daily intake，PMTDI）為500 μg/kg。Pb和As的PTWI于2010年被WTO取消，可參照文獻報道或者試驗獲得的無可見有害作用水平（no-observed-adverse-effect level，NOAEL）或基準劑量的95%可信限區間下限值即基準劑量下限（benchmark dose lower，BMDL）等毒理學參數，確定該元素的不確定系數，進而推算除健康指導值。Pb元素參照WHO提出的成年人心血管效應毒性終點收縮壓基準劑量下限值BMDL01為每日1.3 μg/kg；As元素參照WHO提出的導致肺癌發病率比背景值增長0.5%的BMDL0.5為每日3.0 μg/kg。

為方便計算，將5種元素的HBGV換算為每日可接受攝入量（acceptable daily intake，ADI），結果分別為Pb 1.3 μg/kg、Cd 0.83 μg/kg、As 3.0 μg/kg、Hg 0.57 μg/kg、Cu 500 μg/kg。

3.3 暴露評估

以日暴露量（Exp）對RJP中的5種重金屬及有害元素進行暴露評估。參照欒永福等[22]提出的Exp值計算改良公式（1）。

Exp＝/（1）

為該中成藥的最大日攝入量，其值根據藥品說明書中用法用量計算即得，單位為g［RJP規定的用法用量為水蜜丸1次8 g；小蜜丸1次12 g；大蜜丸（每丸質量6 g）1次2丸；3種劑型均1日服用2次］；為實際測定的中成藥中某元素的殘留量，單位為mg/kg；為人體的質量，按63 kg計

3.4 風險特征描述

綜合危害識別、危害特征描述和暴露評估的結果，以確定RJP中的5種重金屬及有害元素對人體健康的危害程度。該項研究參照左甜甜等[19]提出的重金屬及有害元素危害指數（hazard index，HI）計算公式，并予以改進，結果見公式（2）。

HI＝Exp×10/ADI （2）

ADI為每日可接受攝入量，單位為μg/kg；10為安全因子，表示由該中成藥中每日攝入的重金屬及有害元素的量不大于日總暴露量（包括食物和飲用水）的10%

當HI≤1時，中藥中重金屬及有害元素的健康風險較低；當Hl＞l時，健康風險較高，應予以關注。

經計算，135批RJP中，HI值＞1的元素為Pb和Hg，批數分別為21批和55批，共涉及到19個生產廠家，66批次樣品。Cd、As和Cu元素均未出現HI值＞1的情況。Pb和Hg元素的HI均值分別為0.85和5.32，遠高于Cd、As和Cu元素的0.12、0.17和0.04。重金屬及有害元素在植物系統-人體中的遷移轉化是人類對環境中重金屬暴露的主要途徑之一[23]，RJP為藥材經粉碎后以原粉入藥，且Pb和Hg元素為處方中幾味主要藥味的主要選擇性富集元素，這可能是造成兩種元素風險高于其他元素的原因，應引起重視。

4 限度的制定

限度的制定是在風險評估的基礎上，結合被評估品種的用藥特點和要求，對其提出的適用于本品種的、針對性的限度，即可保證制訂的限度不過于寬泛，又可科學有效的控制該品種重金屬及有害元素的殘留風險。

參照《中國藥典》2020年版“中藥有害殘留物限量制定指導原則”建立的重金屬和有害元素最大限量理論值（）計算公式[24]，并結合欒永福等[22]提出的改良公式（3），將RJP中的5種重金屬及有害元素的計算公式改良為

＝ADI×/×10 （3）

照公式（3）計算RJP中5種重金屬及有害元素的最大理論限量值，大蜜丸和小蜜丸為0.3、0.2、0.8、0.1、131.3 mg/kg；水蜜丸為0.5、0.3、1.2、0.2、196.9 mg/kg。

由于目前WHO對Pb和As的HBGV值尚未推薦，本研究以BMDL值計算得到的最大限量理論值較為嚴格，可對其限度適當放寬調整；Cu元素在WHO的評估報告中描述為“非致癌、高暴露并未觀察到副反應，且尚未產生累積性的危害毒副作用”，其限度亦可適當放寬；此外，本研究中未發現Cd元素存在較大的健康風險，其HI＜1，可適當放寬其限度。基于此，對結果適當取整調整，將RJP各劑型重金屬及有害元素限度制訂為大蜜丸和小蜜丸0.5、0.5、1.0、0.1、135 mg/kg；水蜜丸1.0、0.5、1.5、0.2、200 mg/kg。

根據制訂的限度，Pb和Hg為超標元素，135批樣品中分別有15批和70批超出限度，超標率分別為11.1%和51.9%，特別是Hg元素，有半數以上樣品超標，給RJP的安全性用藥帶來較大風險，應引起重視。

5 討論

近年來，中藥的外源性有害物質殘留問題引起了國家藥品監管部門及社會群體的高度關注[25]。重金屬及有害元素作為中藥中的主要外源性有害物質之一，更是日益受到重視[9]。《中國藥典》2020年版也已初步形成了中藥中重金屬及有害元素的限量標準體系。據統計，《中國藥典》2020年版中收載的有重金屬及有害元素限量要求的中藥（包括中藥材、中藥提取物和中成藥）已達41種之多。但對比國內外關于中藥中的重金屬及有害元素的限量標準，發現存在較大差異。美國、歐洲等國家和地區以及WHO、ISO等組織僅關注植物藥，為植物藥設定了一致性的限量要求。但中藥具有來源廣且復雜的特點，我國針對性的對一部分中藥制定了一致性限量，大部分中成藥品種還缺乏科學有效的重金屬及有害元素限量標準。因此，科學合理的對中藥中的重金屬及有害元素進行風險評估，并在此基礎上制定適用于本品種的最大限量理論值非常有必要。

目前，針對中藥材及飲片的重金屬及有害元素的風險評估，國內已建立較科學和完善的評估體系和模型。中檢院在借鑒美國環境保護署（Environmental Protection Agency，EPA）以及聯合國糧食和農業/世界衛生組織（FAO/WHO）健康風險評估模式的同時，結合中藥的使用特點、臨床數據等首創性的提出了適合中藥的風險評估模型。本研究參照此評估方法，對30家藥品生產企業共135批RJP中的重金屬及有害元素進行了風險評估，發現該品種中Pb和Hg元素存在較高的健康風險，兩種元素危害系數HI均大于1。由于WHO沒有Pb元素的推薦HBGV值，因此，可以以Hg元素攝入量，作為RJP服用療程的指導。美國環保署（USEPA）發表的研究表明，當人體血Hg含量達到50 μg/L時，會表現出臨床癥狀，成人體內血液總量約為5000 mL，即當Hg總攝入量達到250 μg時可能達到Hg中毒標準。135批RJP中Hg元素平均質量分數為1.05 mg/kg，最大日服用量大蜜丸和小蜜丸為24 g，水蜜丸為16 g，攝入Hg的量分別約為25 μg和17 μg，因此，可推斷出大蜜丸和小蜜丸服用療程一般不宜超過10 d，水蜜丸服用療程一般不宜超過15 d。但由于RJP屬于補益類中藥，其用藥數據及方式需進一步結合臨床。

此外，關于如何避免或降低中藥中的外源性殘留來帶的健康風險也是近年來人們關注的話題。中成藥中的重金屬及有害元素的來源主要有：藥材本身的富集、藥材雜質引入和生產過程中儀器設備的污染。針對這些污染途徑，首先應嚴管藥材種植基地及周邊環境，防止因土壤和水源污染造成重金屬及有害元素在藥材生長過程中富集。其次，應嚴把藥材和飲片質量關。一方面，藥品監管部門應加強監管，加大處罰力度，嚴懲摻偽摻雜等不良現象。另一方面，藥品生產企業在購入藥材和飲片時，嚴控質量，剔除摻偽摻雜原料。最后，應嚴控生產過程，防止因生產設備清潔不到位等原因造成的過程污染，進而將重金屬及有害元素引入制劑中。

本研究借鑒欒永福等[22]對腦立清丸風險評估的計算公式對RJP提出了針對性的評估方法，并制訂了初步的最大限量理論值，對RJP的安全用藥有一定的指導意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Determination, risk assessment and theoretical value of maximum limit of heavy metals and harmful elements in Renshen Jianpi Pills

ZHOU Guang-tao1, HUANG Meng-meng2, LUAN Yong-fu1, ZHOU Qian-qian1, WANG Bing1, LIN Yong-qiang1

1. National Medical Products Administration Key Laboratory of Rubber Product Quality Evaluation, Shandong Engineering Laboratory for Standard Innovation and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine, Shandong Institute for Food and Drug Control, Jinan 250101, China 2. Dong’e Ejiao Co., Ltd., Liaocheng 252299, China

To determinate the contents of heavy metals and harmful elements in Renshen Jianpi Pills (RJP, 人參健脾丸), conduct risk assessments and establish limits, so as to provide guidance for their safe use.ICP-MS was used to determine five heavy metals (Pb, Cd, As, Hg and Cu) and harmful elements in 135 batches of RJP collected from 30 manufacturers. The safety of heavy metals and harmful elements were evaluated by the risk assessment method. The hazard index (HI) was calculated, and the theoretical value of the maximum limit was formulated according to the evaluation results.The HI value of Pb in 21 batches samples and Hg in 55 batches samples were all > 1, the HI values of Cd, As and Cu were all lower than 1. The average HI values of Pb and Hg were respectively 0.85 and 5.32, it was much higher than 0.12, 0.17 and 0.04 of Cd, As and Cu, which should be paid attention to. According to the evaluation results, combined with the usage and dosage of RJP, the theoretical maximum limit values of Pb, Cd, As, Hg and Cu were established, 0.5, 0.5, 1.0, 0.1, 135 mg/kg for Dami Pills and Xiaomi Pills; 1.0, 0.5, 1.5, 0.2 and 200 mg/kg for Water Pills. According to the established limit evaluation, 15 batches of Pb and 70 batches of Hg exceeded the standard, the exceeding rate was 11.1% and 51.9%, respectively.The risk assessment method established in this study can effectively assess the health risk of heavy metals and harmful elements in RJP, the theoretical maximum limit values formulated are highly targeted and provided a basis for its safe medication.

Renshen Jianpi Pills; heavy metals; harmful elements; risk assessment; maximum limit theoretical values; inductively coupled plasma mass spectrometry;hazard index; Pb; Cd; As; Hg; Cu;security

R283.6

A

0253 - 2670(2023)16 - 5225 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.011

2023-03-20

山東省重點研發計劃資助項目（重大科技創新工程）（2021CXGC010511）；2021年度山東省人文社會科學課題（2021-YYGL-44）

周廣濤，主管中藥師，從事藥品質量標準與評價工作。E-mail: zgt880528@163.com

汪 冰，主任中藥師，從事藥品質量標準與評價工作。E-mail: 507598522@qq.com

林永強，主任藥師，從事藥品質量標準與評價。E-mail: 13864067104@163.com

[責任編輯 鄭禮勝]