立體定向放療在胰腺癌中應用的研究進展▲

陳寶杰 杜 丹 劉文君 李賢富,2

(1 川北醫學院附屬醫院放療科,2 醫學影像四川省重點實驗室、四川省腫瘤學重點學科,四川省南充市 637000)

【提要】 胰腺癌是惡性程度很高、預后極差的消化系統腫瘤,其發病率及死亡率居高不下。放療是提高腫瘤局部控制率的重要手段,但傳統的常規分割放療效果并不理想。近年來,隨著放療理念和放療技術的發展和普及,立體定向放療已被廣泛應用于胰腺癌患者的治療中。該療法通過使用高精度放療技術,將放射劑量集中于照射區域,最大限度地減少對人體正常組織的損傷。本文對胰腺癌立體定向放療的技術要求、劑量研究、影像引導技術、聯合手術和/或藥物治療及姑息止痛治療的效果進行綜述,以期為胰腺癌患者選擇恰當的治療方案提供參考。

胰腺癌是一種惡性程度很高、預后極差的消化系統腫瘤。中國國家癌癥中心2021年統計數據顯示,我國胰腺癌的男性和女性發病率分別位居惡性腫瘤的第7位和第11位,占惡性腫瘤相關死亡率的第6位[1]。放療廣泛應用于胰腺癌的新輔助治療和輔助治療中。新輔助治療有助于提高胰腺癌患者的R0切除率,降低淋巴結陽性率,改善患者的無瘤生存率及總生存率[2]。術后輔助治療則可能有助于延緩癌癥復發,改善預后[3]。為提高放療效果,減輕患者不良反應,研究人員先后開發了三維適形放療技術、調強放療技術、立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技術等[4-5]。SBRT是放療技術的突破性發展,其利用三維空間集束照射病變組織,做到靶區內高劑量,靶區外劑量迅速跌落,從而保護正常組織。SBRT具有影像引導和劑量精準傳遞的優勢,通常在1～2周內即可完成5次高劑量放療,其總療程短,可以顯著提高胰腺癌患者的生存率,同時不會增加放療副作用的發生率[6]。本文對胰腺癌立體定向放療的技術要求、劑量研究、影像引導方式、聯合手術和/或藥物治療及姑息止痛治療的效果進行綜述,以期為胰腺癌患者選擇恰當的治療方案提供參考。

1 SBRT的技術要求

1.1 SBRT定位 歐洲放射腫瘤學學會發布的《胰腺癌靶區定義指南》建議,胰腺癌患者在行SBRT CT定位前應禁食>2 h,以確保胃部形態體積變化不大[7]。當胰腺腫物體積較大,位于胰腺頭頸部且與周圍胃腸組織粘連不清時,需在模擬定位前15～20 min口服造影劑[8],隨后進行多期增強CT掃描,以顯示胰腺和胃/十二指腸之間的分界;每次治療前予患者飲用與模擬定位時口服造影劑相同量的水以保持胃部形態體積一致,推薦胰腺腫瘤及其周邊植入1～5枚(理想≥3枚)金標,每日影像引導放療,給予腫瘤配準[9]。金標具有較高的對比度,在治療期間能幫助定位和追蹤腫瘤運動,從而減少周圍器官損傷[10-11]。但是,放置金標會導致治療延遲,這可能會影響治療效果[11]。另外,金標有移位和引起出血、胰腺炎、膽管炎、感染、腹痛等不良事件的風險,并且約4%的患者會出現金標放置失敗[10]。有條件的醫療機構可考慮采用具有更好的軟組織對比的磁共振引導放療。磁共振引導放療不需要植入金標,這不僅可減少患者在金標植入過程中與植入后的不良反應,還能在減小靶區體積、增加靶區放療劑量的同時,減少周圍危及器官受照射劑量,并能準確描述腫瘤與危及器官的運動,以及通過腫瘤追蹤實現實時門控治療[11]。

1.2 胰腺運動管理 目前,用于管理胰腺運動的技術有很多,如壓腹、呼吸門控、實時追蹤、主動呼吸控制等,其中呼吸門控是目前減少胰腺SBRT治療中目標運動的最佳技術[12],在呼氣末時相的腫瘤運動最小、位置最穩定、維持時間最長[13]。另外,良好的體位固定和圖像引導可減少擺位誤差,提高放療準確度,避免胰腺癌患者在接受分次放療時,由于體位不一致而導致胰腺癌靶區受量不足或脫靶。推薦在影像引導放療時采用呼吸門控技術;若無法施行呼吸門控,在自由呼吸期間進行治療時,則推薦采用四維CT或四維MRI來構建個體化內靶區和計劃危及器官(胃、十二指腸、小腸、大腸等周圍危及器官外擴3 mm)[14]。值得注意的是,接受SBRT治療時,不同體位亦會影響胰腺的位置變化。Chen等[15]發現,相較于右側臥位和仰臥位,左側臥位可增加十二指腸與胰腺的距離,建議在實施MRI引導下的放療時,采用左側臥位并適當固定。

1.3 靶區勾畫實施 進行SBRT治療時,準確的靶區勾畫能提高治療效果,降低對周圍危及器官的毒副作用。大體腫瘤靶區為影像學上所見的腫瘤體積,計劃靶區為大體腫瘤靶區在各方向外擴2～5 mm,若腫瘤緊鄰危及器官(腫瘤與危及器官間隙<3 mm),則大體腫瘤靶區在該方向不外擴[16]。結合PET/CT和MRI影像可以更精準地勾畫出腫瘤治療靶區[17-18]。

2 SBRT劑量研究

2.1 靶區劑量及分割模式 SBRT治療胰腺癌的最佳處方劑量及分割方式目前尚未有統一標準。一項采用SBRT治療局部晚期胰腺癌的Ⅰ期臨床研究中,研究者們采用25 Gy/1次方案,獲得了100%的局部控制率[19]。在后續的單次高劑量SBRT治療胰腺癌的研究中,雖然獲得了較高的局部控制率,但放療毒性較高[20]。為降低不良反應的發生率,采用了36～45 Gy/3次[21-22]、25～50 Gy/5次[14,17,23]等多次分割方式。

研究表明,SBRT治療胰腺癌存在劑量-效應關系[18,24-25]。Arcelli等[25]發現生物等效劑量(biological equivalent dose,BED)≥48 Gy(α/β取10 Gy)能提高局部控制率,并能延長中位總生存期。BED<48 Gy與≥48 Gy的中位總生存期分別為15.0個月(95%CI為14.0～16.0)與20.0個月(95%CI為17.8～22.1)。國內的一項多中心隊列研究顯示,高放療劑量組和低放療劑量組的中位處方劑量分別為42 Gy/5～8次和37 Gy/5～8次,低處方劑量組患者的局部復發和邊緣復發的發生率較高;兩組BED分別為>70 Gy和60～70 Gy,中位生存期分別為20.3個月和18.2個月(P<0.001)[24]。

為取得相對較低的不良反應發生率與較高的BED,選擇合適的處方劑量與分割方式尤為重要。然而,SBRT處方劑量和分割方式受腫瘤大小、患者身體狀況及醫療條件限制[24],故在決定SBRT處方劑量及分割方式時,操作醫師需關注腫瘤大小、位置、周圍危及器官限量,并結合所在醫療機構使用SBRT技術治療胰腺癌的相關經驗及所用放療設備的特點,制訂詳細的放療計劃,選擇適合患者的個體化治療方案。今后可開展前瞻性隨機對照研究以確定SBRT最佳的腫瘤處方劑量和分割方式。

2.2 危及器官限量與不良反應 SBRT具有不同的分割方式和危及器官劑量限制,目前相關研究結果不盡相同。其中,美國醫學物理學家協會101號報告所規定的分割方式與限定值相對全面:SBRT分次數為3～5次時,危及器官要求脊髓Dmax<21.9～30.0 Gy、D0.35cc<18.0～23.0 Gy;胃Dmax<22.2～32.0 Gy、D10cc<16.5～18.0 Gy;十二指腸Dmax<22.2～32.0 Gy、D5cc<16.5～18.0 Gy、D10cc<11.4～12.5 Gy;空回腸Dmax<25.2～35.0 Gy、D5cc<17.7～19.5 Gy;左右腎臟D200cc<16.0～17.5 Gy[26]。

SBRT治療胰腺癌的不良反應主要為胃腸道毒性。根據不良事件通用術語標準4.0版[27],3級及以上胃腸道毒性主要包括胃腸道出血、十二指腸狹窄、十二指腸穿孔。最新研究表明,采用24～40 Gy/4～5次的處方劑量的SBRT治療胰腺癌患者,3級以上急性胃腸道毒性(腹疼、惡心和嘔吐)的發生率為3%～5%,3級以上晚期胃腸道毒性的發生率為3.2%～8.0%,經使用質子泵抑制劑治療后癥狀減輕或有所緩解[28-30]。除了上述較為常見的不良反應外,還有可能出現胰腺出血,這是一種少見的、威脅生命的消化道出血[31]。因此,在提升靶區劑量的同時應確保周圍危及器官劑量在限定范圍內,這是患者取得最好療效、最低不良反應發生率及提高生存質量的前提。

3 胰腺癌影像引導下SBRT技術

影像技術的進步有助于更為精確地識別靶組織和周圍危及器官。例如,MRI不僅具有較高的軟組織分辨率,還能功能成像,對顯示腫瘤異質性、精確勾畫放療靶區具有重要作用[32]。PET能定量評價患者體內生化改變并與CT及MRI影像聯合定位,可有效幫助轉移淋巴結等的定性診斷。影像引導是實現放療準確性、保證與控制放療質量的有效手段,主要包括電子射野影像系統、錐形束CT、磁共振引導放療、四維CT、光學體表監測系統、磁導航技術等。其中,磁共振引導放療將基于直線加速器的放療與機載磁共振成像系統相結合,不但可以利用MRI特有的影像學優勢,還可以在線和實時跟蹤腫瘤運動[11],在有器官運動的區域及胰腺腫瘤和健康組織密度相似的區域中發揮著重要作用[32]。但目前實施磁共振引導放療所需的新的放療體系尚未完全成熟[11],錐形束CT仍是目前實現影像引導放療常見且重要的方式[32]。

4 SBRT聯合手術、化療、分子靶向、免疫療法治療胰腺癌

4.1 SBRT聯合手術與全身化療 SBRT常聯合手術和化療治療胰腺癌,理論上兩者聯合治療在提高胰腺癌局部控制率的同時,還可降低放療過程中遠處轉移的風險。若SBRT聯合化療后再行手術治療,則能提高R0切除率和降低淋巴結陽性率。需要注意的是,除擬先行手術切除的患者外,其余患者在制訂治療方案前均應盡量明確病理學診斷[33]。

目前,早期胰腺癌仍以手術治療為主,對于可切除胰腺癌患者是否應行新輔助治療仍存在較大爭議[3]。有研究顯示,新輔助治療+SBRT能延長總生存期、提高病理完全緩解率和R0切除率[34],但是,約20%的可切除胰腺癌患者因新輔助治療失敗導致疾病進展或體能狀態下降,失去了手術治療機會,并且新輔助治療前穿刺(明確病理學診斷)及置入膽管支架(減輕梗阻性黃疸)為有創性操作,存在出血、膽管炎、胰瘺及腫瘤播散等相關并發癥風險[3]。

對于交界可切除胰腺癌及局部進展期胰腺癌患者,采用化療+SBRT治療可以取得病理緩解效果。Toesca等[18]納入初診不能手術切除的胰腺癌患者149例,均接受化療和SBRT治療,其中位總生存期為16個月,其中8例患者在新輔助治療后行手術切除,切緣均為陰性,術后5例患者腫瘤完全退縮或接近完全退縮。需要注意的是,術前SBRT治療會導致照射區域纖維化,從而增加術中出血風險,可能會提高術后胰瘺的發生率,并且術中組織分離難度與出血風險隨著放療后行手術治療間隔時間的延長而逐漸加大[35]。此外,新輔助放療可能會提高術后胰瘺的發生率[36]。因此,對于部分初診不能手術切除、胰腺癌臨床分期相對較早、身體狀況較好、能耐受多周期強效化療并接受SBRT治療的患者,可考慮不行手術治療,以避免手術并發癥的發生,但SBRT治療聯合化療對該類患者的治療效果尚需可靠的前瞻性臨床試驗研究證實。

4.2 SBRT聯合分子靶向或免疫治療 相較于傳統化療,靶向治療具有較低的毒性和更高的耐受性,在多種實體腫瘤中展示出優越的療效。然而,胰腺癌的靶向治療研究進展相對緩慢,目前的研究顯示單一的靶向藥物對胰腺癌并沒有顯著的療效。胰腺癌微衛星不穩定性現象少見、腫瘤突變負荷值普遍偏低及微環境中免疫細胞缺少,致使免疫治療作為單一藥物用于治療胰腺癌患者時,僅在錯配修復缺陷的患者中實現了62%的客觀反應率,而在錯配修復功能正常的患者中單用免疫治療并不能改善其預后[23]。然而,免疫治療與SBRT聯合應用顯示出較強的協同作用。放療具有免疫調節作用,與常規分割放療相比,SBRT具有強大的免疫激活效果,為免疫治療提供了支持性免疫微環境,并通過SBRT的啟動作用克服對免疫檢查點抑制劑的免疫逃逸和免疫抵抗,而且SBRT能通過直接殺傷作用和間接免疫反應減少腫瘤負荷,進而增強免疫治療的療效;另外,免疫治療能減輕腫瘤放療抵抗并提高SBRT的遠隔效應[37]。因此,SBRT與免疫檢查點抑制劑聯合應用能提高免疫治療的療效,獲得更好的生存益處。但目前有關SBRT聯合免疫療法應用于胰腺癌治療的前瞻性臨床研究相對較少,且放療和免疫治療的最佳間隔時間、先后順序、放療劑量和分割方式尚未明確。目前,聯合治療已成為研究趨勢和研究熱點,今后可進一步開展SBRT聯合分子靶向和/或免疫治療胰腺癌的相關基礎和臨床研究,探索聯合治療策略的最佳應用方式,以幫助患者實現更好的生存獲益。

5 SBRT姑息止疼治療

胰腺癌相關疼痛發生率高達80%,其中50%～70%的患者經受劇烈疼痛[38],部分患者通過單純服用止疼藥控制胰腺癌相關疼痛的效果不佳。研究顯示,采用16.5～45 Gy照射劑量與1～6次分割方式對胰腺癌患者施行SBRT治療,可減輕大多數患者的胰腺癌相關疼痛[39]。Jacobson等[40]的早期研究結果顯示,胰腺癌患者接受25 Gy/1次處方劑量的SBRT治療后,疼痛明顯緩解,且該研究團隊開展的多中心Ⅱ期臨床研究獲得了更高級別循證醫學證據,證實SBRT治療對胰腺癌姑息止痛的療效。可見,對于胰腺癌相關疼痛,通過單純藥物控制效果有限時,采取SBRT姑息止痛治療不失為一種提高患者生存質量的有效選擇。

6 小 結

目前,手術切除是胰腺癌患者獲得治愈機會和長期生存的唯一有效方法。然而,超過 80%的胰腺癌患者因病期較晚而失去手術機會[1]。對于首次診斷出胰腺癌時分期較晚、已不能行根治性手術切除的患者,采用SBRT治療可提高其局部控制率、總生存率并能減輕其疼痛,且放療適應證較廣。因此,當胰腺癌患者不能或不愿手術治療時,可考慮采用SBRT治療。然而,目前采用SBRT治療胰腺癌的最佳劑量、分割方式及周圍器官限量參數等尚未完全明確,尚需深入探討。另外,雖然SBRT聯合分子靶向及免疫治療胰腺癌具有協同作用,但其確切療效仍需進一步研究。