中性粒細胞淋巴細胞比率與銀屑病的關系研究進展

李俊超 （天津市公安醫院,天津 300042）

銀屑病是由遺傳、環境、皮膚和血液炎性因子分泌增多共同導致的一種高流行、慢發展的慢性系統性炎癥性皮膚病，患病率為0.5%-2%，常伴有心血管疾病、代謝性疾病、惡性腫瘤等，臨床表現為出現瘙癢、白色鱗屑等，嚴重影響患者心理、生理及社會交際，是臨床研究亟需解決的重大問題[1-3]。目前，銀屑病的發病機制仍在研究中，其作用機制可能與心血管疾病[4]、2型糖尿病[5]、腎損害[6]等的發生、發展有關，免疫機制的參與至關重要，而固有免疫和適應性免疫之間失調[7-8]對銀屑病皮膚角質形成細胞的不良影響是近年來興起的研究方向。本文就中性粒細胞、T淋巴細胞及NLR與銀屑病之間的關系及作用進行綜述。

1 中性粒細胞與銀屑病

1.1 胞外誘捕網與銀屑病 中性粒細胞是固有免疫數量最多的粒細胞，占白細胞的70%，在銀屑病的發生發展中扮演了重要角色[9]，其可以在炎癥、損傷、代謝異常、藥物等化學作用的情況下形成一種特殊的網狀復合物，被稱之為中性粒細胞胞外誘捕網，可以發揮更長期的免疫作用[10]。Hu SC[11]等人對48例銀屑病患者進行橫斷面研究，發現銀屑病患者中性粒細胞形成胞外誘捕網數量較健康受試者高4.98倍，且與銀屑病嚴重程度有關，病情越嚴重，其中性粒細胞外誘捕網數量越多。歐洲專家共識提倡使用富馬酸二甲酯作為治療中度和重度銀屑病的一線藥物，多數研究也顯示了富馬酸二甲酯治療效果顯著，且2個月的復發率基本為0%，生活質量指數明顯提高，究其原因之一是富馬酸二甲酯可以降低氧自由基的合成，減輕銀屑病對機體損害，進而抑制了中性粒細胞的活化，減少多重因素刺激導致中性粒細胞胞外誘捕網的形成，可以減輕銀屑病的發生、發展[12-13]。另有咪喹莫特銀屑病小鼠模型研究發現，連續7天注射CI-酰胺的小鼠外周血中性粒細胞胞外誘捕網數量明顯下降，且能有效抑制中性粒細胞和T淋巴細胞水平，可能是CI-酰胺抑制了特定酶活性，抑制了中性粒細胞的活化，進而減輕了小鼠的銀屑病嚴重程度[14]。由此可見，中性粒細胞參與了銀屑病的發生、發展，其可通過刺激形成胞外誘捕網，增強了中性粒細胞的免疫能力，從而加重了銀屑病的臨床癥狀，與銀屑病發病密切相關。

1.2 始發和維持炎性作用 中性粒細胞參與了銀屑病的始發和維持的全過程，也可誘導膿皰型銀屑病的發生[15]。研究表明，LL33在皮損中發揮抗菌作用，是銀屑病的始動因子，可以促進中性粒細胞活化后參與皮損的抗菌、修復等工作，同時形成了大量的中性粒細胞胞外誘捕網，而中性粒細胞胞外誘捕網含有LL37-DNA、LL37-RNA，可通過TLR-8/TLR13反復刺激中性粒細胞，形成自我放大的免疫激活循環，促進了中性粒細胞胞外誘捕網大量產生[16-17]。此外，彈性蛋白酶和分泌性白細胞蛋白酶抑制劑同時參與上述過程，參與了早期銀屑病的發生[18]。研究表明，進展期銀屑病皮損表皮中存在著大量的中性粒細胞，產生大量中性粒細胞胞外誘捕網作用于角質形成細胞，對免疫進行放大和維持，并通過TLR4釋放更多的CXCL8、LCN2、IL-36γ等炎性介質，相互作用，募集中性粒細胞至表皮，反復刺激作用下建立了中性粒細胞胞外誘捕網自我放大炎癥循環[19-20]。

1.3 參與適應性免疫 在適應性免疫當中，中性粒細胞胞外誘捕網通過激活單核細胞，增加了白介素-6（IL-6）、IL-23等分泌，進而促進記憶T細胞轉化為Th17，維持炎癥循環[21]。研究表明，IL-17是Th17的主要效應因子，而IL-17和中性粒細胞主要富集在銀屑病的表皮，中性粒細胞通過形成胞外誘捕網引起IL-17A大量釋放，同時刺激角質形成細胞表達CCL20，促進IL-17A進一步釋放，導致銀屑病往不良方向發展[22]。另有研究表明，IL-17、IL-23等Th17效應因子可延長中性粒細胞壽命，加快表皮浸潤，如采取靶向干預，可降低中性粒細胞活化，減輕炎性反應[23-24]。中性粒細胞與適應性免疫相互作用，參與了銀屑病的發生、發展。

2 淋巴細胞與銀屑病

2.1 Th1/Th2與銀屑病 Th1/Th2在正常人機體內是處于動態平衡的，可以相互制約，共同調節機體適應性免疫[25]。既往研究表明，Th1/Th2漂移中的Th1功能增強，抑制Th2發揮相關生物學效應，該過程可能參與介導銀屑病的進展。T-bet是Th1的特異性轉錄因子，在銀屑病患者中表達水平增高，而GATA-3水平無明顯變化，使浸潤的炎癥細胞活化，刺激IFN-γ的表達，進而參與銀屑病的發生、發展[26]。

2.2 Th17/Treg與銀屑病 Th17細胞是主要分泌IL-17、IL-22等細胞因子的Th細胞亞群，而其表達的IL-23R是前期單克隆抗體Stelara等藥物治療銀屑病的重點研究內容，IL-23R可以刺激角質形成細胞分泌IL-23，延長Th17細胞壽命，并刺激Th17細胞增殖，促使IL-22、IL-21、TNF-α等炎性因子分泌，參與銀屑病的發生、發展[27-28]。在臨床研究中，IL-23/IL-17軸也常用在銀屑病嚴重程度的判斷中，也有用在靶向治療中。李明洙[29]等人系統性分析了29項隨機對照研究，分析IL-17和IL-23抑制劑對銀屑病的治療效果，發現均具有良好的安全性和療效。張松宇[30]等人薈萃分析IL-17A拮抗劑依奇珠單抗對銀屑病的藥物經濟學情況，發現納入的5篇研究中依奇珠單抗擁有最優的價格和健康收益。上述研究均提示，銀屑病的發生與Th17細胞及其分泌細胞因子密切相關，通過拮抗劑的使用可以改善該疾病的臨床癥狀。

Treg細胞與Th17細胞類似，均是由初始CD4+T淋巴細胞經TGF-β刺激分化而來的，但Treg細胞能夠抑制炎癥因子合成、釋放的新型Th細胞亞群，可分泌IL-10、TGF-β，能通過特殊調節通道對CD4+、CD8+淋巴細胞功能進行抑制[31-32]。研究表明，Treg細胞對Th1/Th2具有特殊抑制作用，特別是Th1抑制作用更為明顯，可能成為銀屑病藥物治療的新型靶點[33]。Th17/Treg平衡在適應性免疫維持及自身免疫疾病的控制中發揮至關重要的作用。研究表明，銀屑病患者皮損處Treg細胞數量減少，但Th17細胞數量增加，可能是銀屑病皮損處Treg細胞受損，使抑制炎癥因子的效用下降，IL-17、IL-23R、維A酸相關的孤獨受體γt等分泌增多，促進了Th1、Th17細胞的增多，導致平衡打破，從而使銀屑病向不良方向進展[34-35]。

維A酸相關的孤獨受體γt是由Th17細胞表達的轉錄因子，其在曲古抑制素A作用下可減少銀屑病患者Treg細胞向Th17細胞分化，減少IL-17分泌，減輕銀屑病癥狀、體征，側面反映出Treg具有一定的可塑性[35]。研究表明，孤獨受體γt和Th17細胞也可經TGF-β誘導形成，孤獨受體γt的功能受到Foxp3的調節，而Foxp3在Th17、Treg等細胞中受到IL-6、IL-9等炎性因子刺激時功能被抑制[36-37]。因此，Th17細胞和Treg細胞受到多種因素調節，Foxp3和孤獨受體γt可刺激初始CD4+T淋巴細胞向兩種致炎細胞分化。

2.3 Th22細胞與銀屑病 Th22細胞能激活其他T淋巴細胞進行適應性免疫，具有控炎、抗感染作用，IL-22是其主要效應因子，其促炎效應主要依賴于IL-22和TNF-α[38]。研究表明，銀屑病患者的皮損處和外周血中Th22細胞數量增多，皮損處含量更高，與病情嚴重程度呈正相關關系，而阻斷STAT3、NF-κB等信號通路可以抑制IL-22分泌，緩解病情。IL-22也可由Th17細胞分泌，可作用于角質形成細胞，促進炎性因子釋放，抑制上皮分化蛋白[39]。研究表明，銀屑病患者有不同程度的Th22細胞浸潤，其分泌的IL-22是促使銀屑病發生、發展的重要因子，與銀屑病的病情變化密切相關，在動物模型中，可觀察到IL-22所致的皮膚增厚[40]。

3 NLR與銀屑病

中性粒細胞淋巴細胞比率是臨床較為容易得到的、重復性高的亞臨床炎癥標記物，在腫瘤、心腦血管疾病、耳鼻喉疾病等的診斷及預后評估中均有應用，可以反映慢性炎癥狀態下患者免疫功能受損及其預后康復情況。銀屑病屬于慢性系統性炎癥性皮膚病，其固有免疫和適應性免疫平衡被打破，NLR可能對其疾病診斷具有一定效用。曹瑞祥[41]等人分析168例尋常性銀屑病和49例銀屑病關節炎患者NLR水平變化，發現NLR是尋常性銀屑病和銀屑病關節炎的獨立危險因素，當NLR=2.18時，對銀屑病關節炎具有較高的診斷效能。宋翠豪[42]等人研究發現，銀屑病NLR水平與CPR呈正相關（r=0.437，P＜0.001），伴有代謝綜合征的患者NLR水平較高[（2.88±2.59）vs（2.08±1.04）]。當然，NLR在銀屑病治療中也有應用。孫杰[43]等人對29例中重度斑塊型銀屑病患者實施連續48周的司庫奇尤單抗治療，分析每12周的NLR與PASI及其下降值的關系，發現NLR均與PASI呈正相關，提示可以評估銀屑病治療效果。孟靜[44]等人研究發現，62例采用甲氨蝶呤治療的中-重度斑塊型銀屑病患者在治療16周后，應用Logistic回歸分析治療無應答者NLR、hs-CRP等指標，發現NLR、hs-CRP是治療無應答者的危險因素（OR=10.444、6.501），聯合檢測對治療無應答者的臨床療效具有較高效能（AUC=0.915，95%CI=0.810-0.963）。銀屑病NLR水平升高，究其原因可能有以下兩點：一方面，淋巴細胞可以產生IL-17、IL-23、IL-22、TNF-α等效應因子，相互刺激、相互作用，促使了Treg、Th17、Th22的增殖、分化，產生作用，同時與中性粒細胞相互交叉作用，刺激了銀屑病患者角質形成細胞的增殖，促進了炎性因子的釋放、放大以及維持。NLR可以反映固有免疫和適應性免疫的平衡，間接體現出銀屑病患者機體炎癥狀態，故NLR可預測銀屑病患者治療和預后情況。另一方面，自主神經系統在白細胞的分布中扮演了重要角色[45]，中性粒細胞受到交感神經影響，有腎上腺素能作用，而淋巴細胞受到副交感神經影響，有膽堿能作用[46]。銀屑病出現NLR水平升高，表明了銀屑病患者交感神經占主導，可能與IL-17、TNF-α等炎性因子的持續分泌刺激有關。因此，臨床研究可從自主神經系統分析銀屑病的病因機理，尋找新的治療靶點。

4 小結

中性粒細胞通過形成胞外誘捕網，并與淋巴細胞相互作用，促進IL-17、IL-22、IL-23等多種炎性因子的合成、釋放、維持等，共同參與了銀屑病的發生、發展。NLR可反映固有免疫和適應性免疫在銀屑病中的免疫平衡，在疾病診斷及治療中均有應用，但具體的分子機制仍需進一步研究。值得注意的是，銀屑病的自主神經系統與NLR的研究報道罕見，值得進一步探討，從而為今后藥物治療奠定新的基礎。