靈芝抗腫瘤作用及其配伍的研究進展

張文君，宋 揚，胡 揚，徐蓓蕾，劉 婷，朱 婷，李文蘭*

靈芝抗腫瘤作用及其配伍的研究進展

張文君1, 2, 3，宋 揚1#，胡 揚1，徐蓓蕾1，劉 婷1，朱 婷1，李文蘭1, 2, 3*

1. 哈爾濱商業大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076 2. 抗腫瘤天然藥物教育部工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076 3. 黑龍江省預防與治療老年性疾病藥物研究重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150076

靈芝具有扶正固本、補氣安神、延年益壽等功效。現代臨床中常采用靈芝與多味中藥配伍用于抗腫瘤。近年來研究發現，靈芝的抗腫瘤機制主要涉及調節機體免疫、阻滯細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡和自噬、抑制腫瘤細胞轉移以及抗氧化等。通過對靈芝抗腫瘤作用的分子機制和與靈芝配伍的抗腫瘤作用機制進行綜述，為靈芝抗腫瘤的臨床應用提供參考。

靈芝；抗腫瘤；配伍；多糖；三萜；免疫調節蛋白；甾醇；多糖肽

靈芝為多孔菌科真菌赤芝(Leyss. ex Fr.) Karst或紫芝Zhao, Xu et Zhang的干燥子實體[1]。靈芝在《神農本草經》中被列為上品，具有扶本固正、滋補強壯、延年益壽之功效。靈芝的化學成分豐富，主要包括多糖、三萜，此外還含有甾醇、蛋白質、多肽、生物堿及微量元素等，具有極高的藥食兩用價值。靈芝多糖、三萜和甾醇共同構成靈芝抗腫瘤作用的物質基礎。此外，靈芝蛋白質類化合物也具有抗腫瘤活性。

在臨床應用中，靈芝可與多種中藥配伍，用于抗腫瘤及輔助化療。中藥配伍在臨床應用中具有一定的療效，藥理實驗證實，中藥合用往往優于單一藥物的藥理作用，具有協同增效、解毒減毒、雙向調節等作用。近年來，已有大量研究者對靈芝的抗腫瘤藥理作用機制進行研究，但鮮有文獻將靈芝的中藥配伍與抗腫瘤作用機制關聯。本文對近年來靈芝抗腫瘤機制及配伍應用方面取得的進展進行總結，為靈芝抗腫瘤的臨床應用提供理論依據。

1 靈芝抗腫瘤作用分子機制

中藥具有多成分、多靶點、多途徑的協同調節作用，具有多種活性成分，作用機制復雜多樣。在腫瘤的起始、發展、轉移和免疫調節等多個階段發揮著多樣化的治療作用[2]。靈芝多糖、靈芝三萜、靈芝免疫調節蛋白、靈芝甾醇等成分均具有抗腫瘤活性，靈芝可直接或間接作用于腫瘤細胞而發揮抗腫瘤作用。直接作用包括阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡和自噬及抑制腫瘤細胞侵襲和轉移；間接作用包括調節機體免疫和抗氧化作用。這一過程包括調節細胞內外信號傳導、基因表達和免疫分子功能調節等。此外，靈芝可抑制過度激活的免疫系統，改善自身免疫性損傷，維持機體免疫穩態[3]。

1.1 阻滯細胞周期

細胞周期停滯可抑制腫瘤細胞生長發育，進而影響腫瘤發展進程。多種細胞周期調節蛋白，如細胞周期蛋白（cyclin）、cyclin-依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）和cyclin-依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent inhibitor，CDKI）等均可參與細胞周期的調節和腫瘤的形成，因此在抗腫瘤中發揮重要作用。靈芝可誘導腫瘤細胞的周期停滯，抑制其增殖。近年來國內外研究者對靈芝多糖在抗腫瘤作用中的分子機制開展了大量的實驗研究。OUYANG等[4]研究表明，靈芝多糖0.5 mg/mL可上調CDKI，下調cyclin，誘導人肝癌HepG2、Bel-7404細胞周期停滯。李建軍等[5]通過研究靈芝多糖對S180荷瘤小鼠腫瘤細胞核酸及細胞周期的影響，發現靈芝多糖100、200、400 mg/kg可降低S180荷瘤小鼠腫瘤細胞RNA/DNA的值，下調G2/M期細胞百分比，干擾細胞周期的正常功能，抑制腫瘤細胞的生長。沈瑞等[6]通過研究靈芝多糖對人肝癌SK-HEP-1和Huh-7細胞增殖、遷移、細胞周期及凋亡的影響，發現靈芝多糖3.5、7.0、14.0 g/L通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路，進而抑制SK-HEP-1和Huh-7細胞增殖，誘導G1期細胞周期阻滯。靈芝菌絲體的甲醇提取物中分離的9,11-烯過氧化麥角甾醇7～12 μmol/L可通過誘導CDK抑制劑1A的表達，誘導人結腸癌HT29細胞周期阻滯[7]。

1.2 誘導細胞凋亡和自噬

凋亡作為一種細胞程序性死亡方式，其過程由基因嚴格調控。凋亡過程往往通過上調調控蛋白的表達，如胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）、Caspase-6、Caspase-9、細胞色素C（cytochrome C，Cyt C）、死亡因子（factor associated suicide，Fas）/Fas配體（Fas ligand，FasL）、B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）、聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）等調節蛋白的含量升高。此外，還伴隨著抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和Bcl-xl等細胞因子含量的減少。而自噬途徑則是通過調控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、PI3K/Akt等信號通路和分子發揮作用[8]。王芷寧[9]和賈怡等[10]發現靈芝可以通過調節細胞自噬等細胞程序性死亡的方式，促進腫瘤細胞死亡。

邢會軍等[11]通過體外腫瘤細胞抑制實驗及體內抗腫瘤實驗，探討靈芝多糖體內外抗腫瘤作用，發現靈芝多糖100、200 mg/kg可有效抑制人胃癌MKN45、AGS細胞生長，其作用與增加基因表達，抑制基因表達，從而促進腫瘤細胞凋亡有關。已有研究表明靈芝三萜可以通過上調細胞周期蛋白p21、p53、Caspase-3/6/9、Bcl-2、Bax的表達，抑制細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2）磷酸化進而誘導癌細胞凋亡[12-13]。Li等[14]研究表明靈芝三萜0～40 μg/mL可通過降低線粒體膜電位，誘導c-Myc釋放，從而上調Caspase-3和Caspase-9表達，誘導PARP裂解，引發人結直腸癌SW620細胞凋亡，抑制腫瘤細胞DNA修復。靈芝甾醇25、75 μmol/L可下調磷酸化Akt（phosphorylated Akt，p-Akt）及c-Myc在細胞中的表達，上調促凋亡蛋白、Fas及FasL表達、活化p53上調凋亡調控因子及Bax，繼而刺激叉頭框蛋白O3a（forkhead box protein O3a，FOXO3a）的表達，從而誘導人乳腺癌MDA-MA-231細胞凋亡[15]。靈芝免疫調節蛋白0.6、1.2 μmol/L可通過活化糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β），繼而抑制β-連環蛋白（β-catenin）的表達，導致生存素和cyclin-D1轉錄的下調，誘導人肺癌H1355、H1299、A549細胞凋亡。此外，靈芝免疫調節蛋白可呈時間和劑量相關性下調p53表達，激活鈣離子信號，抑制Akt/mTOR信號通路誘導A549細胞自噬的發生[16]。靈芝多糖肽0.25～4.00 mg/mL可通過下調Bcl-2和生存素的表達，上調p53和Caspase-3，從而誘導人肝癌HepG2細胞凋亡[17]。Pan等[18]研究發現，靈芝多糖2.5、5.0、10.0 mg/mL可通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）/細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信號通路活化引起人結腸癌HT-29和HCT116細胞自噬。靈芝酸D 20、40 μmol/L通過mTOR信號通路，下調PI3K含量、Akt及mTOR磷酸化蛋白的表達，誘導人食管鱗狀細胞癌ESCC細胞自噬的發生[19]。

1.3 抑制腫瘤細胞侵襲和轉移

腫瘤細胞轉移是指腫瘤細胞從原發癌灶向其它器官遷移，是腫瘤蔓延的重要途徑。細胞的黏附性對轉移起著決定性的影響。E-鈣黏蛋白（E-cadherin）和整合素是影響腫瘤細胞黏附的關鍵分子。提高E-cadherin含量可以增強腫瘤細胞間的同質黏附性，使其難以從原發瘤上分離。整合素與黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）結合后，激活PI3K/ Akt和MAPK信號通路，促進FAK磷酸化，增強腫瘤細胞遷移與侵襲。此外，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等靶向分子對腫瘤的轉移也會產生影響。上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）也與腫瘤的轉移存在關聯。在EMT的形成過程中，黏附分子、細胞骨架、鋅指轉錄因子（Snail、Slug等）和其他蛋白表達水平發生變化，導致細胞失去極性、移動能力大幅提高[20-21]。

Liu等[22]通過研究靈芝三萜對肺癌荷瘤裸鼠的抗腫瘤作用，發現靈芝三萜1 g/kg聯合吉非替尼15 mg/kg治療后，BALB/c裸鼠肺癌細胞VEGF受體2、MMP表達顯著降低。靈芝免疫調節蛋白2.5、5.0、10.0 μg/mL可誘導FAK失活，增強E-cadherin的表達并增強泛素-蛋白酶體途徑介導的Slug的降解。從而干擾肺癌細胞黏附，抑制腫瘤細胞生長、轉移和侵襲，提高小鼠肺癌Lewis細胞攜帶小鼠的存活率[23]。曹琦珍等[24]通過研究靈芝多糖肽對人肺癌PG細胞侵襲性的影響，發現靈芝多糖肽可呈劑量相關性抑制MMP9及VEGF的表達，進而抑制PG細胞的轉移。

1.4 調節機體免疫

靈芝通過調節免疫細胞發揮抗腫瘤作用，可活化T和B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和天然殺傷細胞，誘導免疫細胞產生細胞因子、細胞因子受體及趨化因子。這些因子不僅可以調控免疫細胞的活力及某些細胞因子如γ-干擾素、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-4、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，還可以作用于腫瘤細胞并對其產生毒性[7]。

靈芝多糖能夠增強腫瘤患者免疫力、改善臨床癥狀，提高生活質量和生存率，現已廣泛應用于各種腫瘤治療中[25]。靈芝多糖可激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和PKA，誘導γ-干擾素、TNF-α、TNF-β、IL-1α、IL-1β、IL-1和IL-2表達；體外研究表明其可增加培養基中分化簇69（T細胞活化和增殖的共同刺激分子）、FasL的產生[26-27]。康峰[28]通過研究靈芝多糖對長期運動大鼠巨噬細胞吞噬功能的影響，發現靈芝多糖可促進IL-1β和一氧化氮表達，增強吞噬細胞功能。而在體外實驗中，其可通過上調IL-1β、TNF-α和IL-6表達，實現巨噬細胞的激活，增強機體免疫功能[29]。

Watanabe等[30]研究發現，靈芝三萜10、50 μg/mL可調節c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和p38 MAPK活性，增加單核巨噬細胞活性，提高宿主免疫功能的作用。靈芝免疫調節蛋白促進MAPK和核因子-κB抑制蛋白-α（NF-κB inhibitor-α，IκB-α）磷酸化，增強中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞活性，誘導樹突狀細胞成熟和活化，上調IL-3和IL-4水平[31]。Lin等[16]研究發現靈芝免疫調節蛋白可以增強巨噬細胞的增殖和吞噬功能，并誘導TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，）和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，）等炎癥介質的mRNA表達，通過PI3K/Akt和MAPK途徑介導巨噬細胞的免疫調節活性。Zhang等[32]證實靈芝生物活性蛋白聚糖可促進巨噬細胞產生IL-1β、TNF-α和活性氮中間體，從而起到一定的抗癌作用。

1.5 抗氧化

靈芝還可通過抗氧化作用來發揮其抗腫瘤活性。Chen等[33]研究發現，靈芝多糖0.2～2.6 mg/mL可降低丙二醛的生成并提高血清抗氧化酶水平、降低氧自由基、羥基自由基和1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl radical，DPPH）自由基的含量。此外，潘云霞等[34]通過研究靈芝多糖對人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細胞凋亡的影響及作用機制，發現靈芝多糖25、50、75 mg/mL可通過抑制抗氧化基因谷氨酸-半胱氨酸連接酶調節亞基（glutamate-cysteine ligase regulatory subunit，）的表達抑制谷胱甘肽的合成，從而誘導活性氧在細胞內大量累積，促進乳腺癌的細胞凋亡。靈芝三萜5～40 μmol/L可以通過下調超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽、和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平誘導活性氧積累，使DNA氧化損傷，破壞線粒體的完整性，促使人宮頸癌HeLa細胞凋亡[35]。

1.6 其他

腸道黏膜免疫是機體發揮免疫調節的重要途徑。靈芝多糖可通過保護腸黏膜發揮黏膜免疫調節作用。靈芝多糖可不同程度的調節腸道黏膜淋巴細胞的表型及細胞因子的表達，并能明顯改善小腸病理損傷，提示靈芝可通過黏膜調節機體免疫功能，發揮抗腫瘤活性[36-37]。Guo等[38]通過研究靈芝孢子粉多糖對炎癥的誘導及腸道微生物的影響，發現靈芝多糖200、300 mg/kg可抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號傳導，改善微生物群失調，增加短鏈脂肪酸水平，改善腸道屏障功能。

有研究表明腫瘤代謝途徑也可抑制腫瘤生長發育。腫瘤細胞通過異常糖代謝來躲避免疫監視，因此可通過抑制糖酵解限速酶己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）在腫瘤細胞中表達而發揮抗腫瘤作用。Bao等[39]證實在紫芝子實體中發現的甾醇類化合物為HK2抑制劑并對其有較高的結合親和力，可影響腫瘤的糖代謝途徑，對于抑制腫瘤細胞繁殖起一定作用。此外，脂代謝也是腫瘤代謝的重要途徑，靈芝三萜GL22 10～40 μmol/L可降低脂肪酸結合蛋白的表達水平，誘導線粒體脂質心磷脂流失，引發線粒體功能紊亂，促進人肝癌Huh7.5細胞凋亡[40]。

綜上，靈芝多糖、三萜、甾醇、免疫調節蛋白和靈芝多糖肽發揮抗腫瘤作用的分子調控機制主要集中于調控腫瘤細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡和自噬、調節機體免疫功能、抗氧化等，并調節相應的信號通路及蛋白。此外，靈芝多糖和靈芝甾醇類化合物也可通過改善腸道屏障和調節腫瘤細胞糖代謝而發揮抗腫瘤作用。

靈芝不同成分直接抗腫瘤作用機制見圖1，間接抗腫瘤作用機制見圖2。

2 靈芝配伍的抗腫瘤應用

中醫學認為，癌變是以氣血不足為基礎，以氣滯血瘀、濕阻、痰凝和熱毒、外感六淫和內傷七情為主要病機引起的。中藥具有靶向性多、作用范圍廣、不良反應少、不易產生抗藥性等特點[41]。基于癌癥的發生機制，中藥配伍多采用扶正抗癌、活血消癥、清熱解毒、以毒攻毒、軟堅散結、化痰除濕等治法。

圖1 靈芝不同成分直接抗腫瘤作用機制

圖2 靈芝不同成分間接抗腫瘤機制

靈芝具有補益全身氣血、扶正固本、扶正祛邪之功效，在腫瘤系統治療應用中起到正氣內存、邪不可干的抗腫瘤作用。臨床抗肺癌驗方靈薏方是由靈芝、薏苡仁和百合3味中藥組成，方中靈芝為君藥，具有滋補強壯、延年益壽、寧心安神、扶正固本之功效；百合養陰安神，薏苡仁健脾利濕，同為臣藥，可消瘤軟堅、補氣養陰、利水滲濕，全方通過調節機體免疫發揮協同抗肺癌作用[42]。靈芝薏苡仁方是以靈芝，薏苡仁合用配伍大棗、蜂蜜，其聯合用藥相比常規化學藥干預惡性腫瘤療效更確切，可改善患者健康狀況，提高機體免疫功能[43]。紅靈芝排毒化腫膠囊為靈芝配伍半枝蓮、黃芪、川黃連、黃芩等，方中黃芪和靈芝補氣固表、排毒消腫，半枝蓮清熱毒、化瘀腫，對熱邪結于腫瘤有較好的治療作用[44]。益肺敗毒湯組成為靈芝配伍生黃芪、丹參、臭牡丹、白參、沙參、石見穿、白花蛇舌草、麥冬、生地黃、百合、甘草、浙貝母、桔梗、瓜蔞，方中白參、生黃芪、靈芝補氣益肺；沙參、麥冬、百合、生地黃養陰潤肺；臭牡丹、石見穿、白花蛇舌草清熱解毒；浙貝母、桔梗、瓜蔞宣肺化痰；丹參活血化瘀，諸藥合用，共奏益氣養陰、清熱解毒、化痰散瘀、攻補兼施之功[45]。六君子湯加味為靈芝配伍人參、當歸、茯苓、白術、白花蛇舌草、熟地黃、山藥、黃芪、白芍、甘草、敗醬草、薏苡仁，方中人參甘溫大補元氣、健脾養胃、生津，為君藥；白術和茯苓善健脾胃、消痰水；制半夏、生姜和旋覆花降胃安沖、止嘔消痰；靈芝具有扶本固正之功效；諸藥合用，可治療胃癌術后營養不良及惡心嘔吐癥狀[46]。扶正祛邪方組成為靈芝配伍黨參、茯苓、全蝎、白花蛇舌草、醋莪術、白術、山藥、黃芪，具有良好的抗腫瘤活性[47]。此外，抗肝癌合劑[48]組成為靈芝配伍半枝蓮、茯苓、白芍、貓爪草、蒲公英、焦山楂、豬苓、貓人參、白花蛇舌草、赤芍、柴胡、莪術、郁金，其中半枝蓮、白花蛇舌草、貓人參、貓爪草、蒲公英清熱解毒；柴胡、白芍疏肝理氣，又兼能柔肝養肝；赤芍、莪術、郁金等活血化瘀、軟堅散結；茯苓、豬苓、焦山楂健脾利水，和胃消食，以防諸藥苦寒敗胃傷脾，全方共奏清熱化濕、疏肝理氣、解毒化瘀、軟堅散結、祛積消瘤之功。健脾消癌飲為靈芝配伍薏苡仁、丹參、半枝蓮、石見穿、白術、法半夏、廣木香、黨參、茯苓、淫羊霍、甘草、黃芪、莪術、白花蛇舌草、重樓，黃芪、靈芝、薏苡仁健脾益氣；莪術、丹參活血化瘀；白花蛇舌草半枝蓮、石見穿清熱解毒；全方扶正祛邪、標本同治，可用于大腸癌的輔助治療[49]。

3 靈芝配伍抗腫瘤機制

現代醫學針對于腫瘤的治療已不拘泥于傳統的中藥配伍形式，多采取中西醫結合的治療策略。分子配伍是將結構、藥效、機制明確的多個活性成分遵循“君臣佐使”及量效最佳原則優化配伍成“分子復方”，形成藥效協同、不良反應小的分子配伍新藥，精制成劑型先進、多分子、多靶點發揮藥效的現代中藥天然藥物[41]。靈芝配伍的抗腫瘤機制多集中于促進腫瘤細胞凋亡、調節機體免疫、阻滯細胞周期、抑制腫瘤細胞的增殖與分裂等方面。

復方靈芝孢子精油軟膠囊（compoundlucidum spore oil soft capsule，CGOC）為超臨界流體萃取技術得到孢子精油、人參、黃芪、刺五加及紅景天提取物配伍加工而成，其對S180荷瘤小鼠具有顯著的抗腫瘤作用[50]。鮑蕾蕾等[51]通過研究CGOC對S180荷瘤小鼠的抗腫瘤作用，發現CGOC 1540、770、385 mg/kg可不同程度地抑制腫瘤，提高S180荷瘤小鼠的胸腺、脾臟指數、白細胞總數、淋巴細胞總數，其中CGOC 770 mg/kg作用最明顯。其作用機制是通過調節免疫功能、激活Caspase-3引起細胞凋亡、抑制拓撲異構酶活性，抑制細胞增殖等發揮抗癌作用。復方靈芝膠囊組成為靈芝配伍白術、土茯苓、川芎、黃芪、丹參、甘草，可共奏益氣養陰、養心安神、解毒抗癌的功效，是扶正固本、增強機體免疫功能的良藥。復方靈芝膠囊對小鼠腹水瘤S180細胞、小鼠肝癌H22細胞和小鼠肺癌Lewis細胞的生長有顯著的抑制作用，且與化療藥合用后具有協同效應，較單用化療藥物對S180腫瘤生長抑制作用更強[52]。靈芝合劑為靈芝配伍蛇莓、冬凌草，靈芝合劑0.4～6.4 mg/mL對大鼠肝癌CBRH7919細胞、人胃癌BGC823細胞具有明顯的增殖抑制效果，且聯合化療藥物組抑瘤率高于化療藥物組，其抗腫瘤機制為上調TNF-α、IL-6水平，調節機體免疫功能[53]。Peng等[54]證實靈芝配伍樟腦、鹿茸提取物具有抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤凋亡作用；該混合物10、20 mg/mL可通過上調p21，下調CDK-2/4/6，誘導細胞周期停滯在G1期，抑制人結腸癌SW620、SW480和HT29細胞增殖；觸發促凋亡蛋白表達，上調Bax和Caspase-9，下調p53，誘導結腸癌細胞凋亡。Jiang等[55]研究發現靈芝配伍姬松茸、冬蟲夏草、云芝、豬苓、灰樹花0～0.5 mg/mL可下調乳腺腫瘤細胞中的細胞周期調節基因的表達，使細胞周期停滯在G2/M期，從而抑制細胞的分裂和增殖。靈芝孢子油番茄紅素復合物（lucidum spore oil-lycopene complex，LZFQ）是以靈芝孢子油為主要成分，與適量的番茄紅素作為輔料復合配比組成，LZFQ 0.125、0.250、0.500 mg/mL能夠通過誘導細胞凋亡，從而對腫瘤細胞產生抑制作用，且呈劑量相關性的下調抑凋亡蛋白Bcl-2的水平，上調促凋亡蛋白Bax、Caspase-3的水平[56]。

組分配伍在增效減毒和輔助化療方面有著顯著優勢。靈芝三萜組分與紫杉醇聯用，可顯著增強紫杉醇對乳腺癌細胞凋亡的誘導作用。體外實驗表明，靈芝三萜和紫杉醇對人乳腺癌SKBR-3細胞的增殖和凋亡有一定的影響，可誘導凋亡相關蛋白的表達，阻斷人類表皮生長因子受體2（human epidermal receptor 2，HER2）信號途徑的傳導；通過體內動物實驗，發現靈芝三萜能顯著提高紫杉醇對HER2+乳腺癌的抵抗[57]。靈芝可輔助化療，改善化療相關疲勞，現已廣泛應用于臨床。其中，靈芝酸聯合5-氟尿嘧啶可改善線粒體功能、增加糖原含量和三磷酸腺苷的產生、降低乳酸含量和乳酸脫氫酶活性并抑制骨骼肌中磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶、IL-6和TNF-α的表達；通過抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路，抑制5-氟尿嘧啶誘導的中樞疲勞樣行為，并下調海馬IL-6、iNOS和環氧化酶-2的表達。綜上結果表明，靈芝酸可以減輕5-氟尿嘧啶誘導的荷瘤小鼠的外周和中樞疲勞[58]。

靈芝配伍的抗腫瘤機制見圖3。靈芝抗腫瘤配伍經方及主治功效見表1。

4 結語與展望

靈芝作為一種珍貴的中藥，具有滋補健體、扶正固本的作用，在歷代醫學典籍中都有記載。古方中靈芝常與其他中藥配伍使用，用以延年益壽、補氣安神、強身健腦。現代研究發現靈芝多糖、靈芝三萜、靈芝甾醇、靈芝免疫蛋白等均為其有效成分，這些成分在抗腫瘤方面發揮重要作用。隨著對靈芝的研究逐漸深入，其在臨床中的應用也越來越廣泛，靈芝多種活性成分相互協同，發揮廣泛的藥理作用[59]。靈芝及其配伍發揮抗腫瘤作用的機制研究目前主要集中于阻滯腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡和自噬、抑制腫瘤細胞侵襲和轉移、調節機體的免疫及抗氧化作用等方面。目前，針對靈芝配伍應用在各種病證中的作用機制尚無系統的論述，仍需要進行深入的研究及整理。

圖3 靈芝配伍的抗腫瘤機制

表1 靈芝抗腫瘤配伍經方及主治功效

Table 1 Ganoderma antitumor compatibility prescription and its main treatment effects

方名/商品名配伍藥物主治功效文獻 靈薏方薏苡仁、百合肺癌消瘤軟堅、補氣養陰、利水滲濕42 益肺敗毒湯生黃芪、丹參、臭牡丹、白參、沙參等清熱解毒、化痰散瘀、益氣養陰45 抗肝癌合劑半枝連、茯苓、白芍、貓爪草、蒲公英等清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結、祛積消瘤、疏肝理氣48 六君子湯加味人參、當歸、茯苓、白術、白花蛇舌草、熟地黃等胃癌降逆止嘔、扶正固本46 健脾消癌飲薏苡仁、丹參、半枝蓮、石見穿、白術、法半夏等大腸癌扶正固本、清熱解毒、健脾益氣49 膳食補充劑姬松茸、冬蟲夏草等乳腺癌扶正固本55 扶正祛邪方黨參、茯苓、全蝎、白花蛇舌草等子宮內膜癌扶正固本47 靈芝薏苡仁方薏苡仁、大棗、蜂蜜增強免疫、輔助抗腫瘤扶正固本43 紅靈芝排毒化腫膠囊半枝蓮、黃芪等清熱解毒、活血化瘀44 CGOC人參、黃芪、刺五加等益氣固本、補脾益肺、鎮痛安神、活血通脈50-51 復方靈芝膠囊白術、土茯苓、川芎、黃芪、丹參、甘草扶正固本、益氣養陰52 靈芝合劑蛇莓、冬凌草清熱解毒、消腫散結、扶正固本53

市場上的靈芝制品開發已經十分廣泛，包括片劑、膠囊、沖劑、靈芝濃縮液、靈芝咖啡、靈芝茶等。但各類靈芝產品缺乏科學有效的質量管理手段，在生產規模、技術水平等方面，尚不能滿足市場需要。因此，對靈芝制品的研究與開發仍需進一步深入。

本文對靈芝抗腫瘤的主要作用機制及抗腫瘤配伍的臨床應用進行整理，下一步的研究應集中于靈芝有效成分及其機制的系統化研究，對于靈芝配伍機制及成分間的相互作用進行更深入的實驗研究，為臨床應用提供更科學的理論基礎。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antitumor effect and compatibility of

ZHANG Wen-jun1, 2, 3, SONG Yang1, HU Yang1, XU Bei-lei1, LIU Ting1, ZHU Ting1, LI Wen-lan1, 2, 3

1. School of pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China 2. Engineering Research Center of Ministry of Education of Natural Antitumor Drugs, Harbin 150076, China 3. Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Drugs for the Prevention and Treatment of Senile Diseases, Harbin 150076, China

Lingzhi () has the ability to reinforce healthyand consolidate the root, nourishand calm the mind, and prolong life. In modern clinical practice,is often used in combination with several Chinese herbs for antitumor purposes. Recent studies have revealed that the antitumor mechanism ofmainly involves regulation of body immunity, cell cycle arrest, induction of tumor cell apoptosis and autophagy, inhibition of tumor cell metastasis, and anti-oxidation. This paper reviews the molecular mechanisms of the antitumor effects of, and summarizes the application and mechanisms of’s antitumor herbal combinations to provide a reference for the clinical application of.

; antitumor; compatibility; polysaccharide; triterpene; immunomodulatory protein; sterol; polysaccharide peptide

R285

A

0253 - 2670(2023)16 - 5390 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.028

2023-03-20

中央支持地方高校改革發展資金人才培養項目；黑龍江省博士后科研啟動基金項目（LBH-Q20104）；2019年度哈爾濱商業大學“青年創新人才”支持計劃（2019CX12）

張文君，女，教授，從事新型藥物傳輸系統研究。Tel: 18746065251 E-mail: wenjun0501@126.com

李文蘭，女，從事中藥藥效物質基礎的研究。Tel: (0451)84866056 E-mail: lwldzd@163.com

#共同第一作者：宋 揚，女，碩士研究生，研究方向為新型藥物傳輸系統。E-mail: sy20171717@163.com

[責任編輯 趙慧亮]