基于活性成分比例一致性的白芷藥材質量評價數據挖掘

孫國志，段寶忠，黃文昊，張曉丹，楊宗岐，梁宗鎖, 3，楊東風, 3*

基于活性成分比例一致性的白芷藥材質量評價數據挖掘

孫國志1，段寶忠2，黃文昊1，張曉丹1，楊宗岐1，梁宗鎖1, 3，楊東風1, 3*

1. 浙江理工大學生命科學與醫藥學院，浙江省植物次生代謝調控重點實驗室，浙江 杭州 310018 2. 大理大學藥學院，云南 大理 671003 3. 浙江理工大學紹興生物醫藥研究院有限公司，藥食同源保健食品開發技術浙江省工程研究中心，浙江 紹興 312075

白芷藥材有效成分多且復雜，單一質量標準或者單一成分控制難以有效地衡量白芷藥材的質量。通過探究白芷藥材有效成分比例一致性，對白芷藥材的質量進行評價和控制。提取78篇文獻中的1297個白芷藥材樣本中的有效成分：歐前胡素、異歐前胡素、氧化前胡素、佛手柑內酯、水合氧化前胡素、白當歸素、花椒毒酚的含量數據。對符合《中國藥典》質量標準的1118個樣本進行各有效成分含量比例一致性分析。發現各個香豆素類有效成分與標志性成分歐前胡素含量比值在一定范圍內波動，例如異歐前胡素和歐前胡素含量比值在0.08～1.08，氧化前胡素和歐前胡素含量比值在0.02～2.00，佛手柑內酯和歐前胡素含量比值0.02～0.29，含量比值在范圍之外的白芷藥材一般為不合格藥材。然后將各個香豆素類有效成分與標志性成分歐前胡素含量比值作正態分布曲線，發現各含量比值以均數為中心呈正態分布，例如異歐前胡素和歐前胡素含量比值以0.451為中心，氧化前胡素和歐前胡素含量比值以0.719為中心，佛手柑內酯和歐前胡素含量比值以0.090 3為中心，越靠近中心則含量比值越穩定，藥材質量越好。單一的外觀性狀鑒別并不能全面反映出白芷藥材質量，甚至白芷藥材中的有效成分含量與按外觀劃分的等級相反，因此可以從有效成分的種類、組分比例和含量3個角度準確評價白芷藥材質量，通過兼顧外觀性狀指標和化學質量指標，綜合評價白芷藥材的規格等級。

白芷；質量評價；含量比例；歐前胡素；異歐前胡素；氧化前胡素；佛手柑內酯；水合氧化前胡素；白當歸素；花椒毒酚

白芷為傘形科植物白芷(Fisch.ex Hoffm.) Benth.et Hook.f.或杭白芷(Fisch.ex Hoffm.) Benth. et Hook. f. var.(Boiss.) Shan et Yuan的干燥根[1]。白芷為我國40種大宗藥材之一，廣泛用于中藥制劑、中藥飲片以及中成藥的生產。有解表散寒、祛風止痛、宣通鼻竅、燥濕止帶、消腫排膿的作用，同時用于治療感冒頭痛、眉棱骨痛、鼻塞流涕、鼻孰、鼻淵、牙痛、帶下、瘡瘍腫痛[1]。

白芷中含有的主要有效成分為香豆素類和揮發油類，除此之外還含有香豆素苷類、微量元素、多糖等多種有效成分。香豆素類成分主要包括歐前胡素、異歐前胡素、佛手柑內酯、水合氧化前胡素、氧化前胡素、白當歸素、花椒毒素、花椒毒酚、珊瑚菜素、補骨脂素、白當歸腦等至少50種化學成分[2-3]。其中水合氧化前胡素為主要的入血成分，異歐前胡素、水合氧化前胡素等活性成分也具有明顯的鎮痛作用，除能直接對抗由熱、醋酸等物理、化學刺激引起的疼痛外，還能緩解平滑肌痙攣，是白芷鎮痛的活性成分，此外白芷中的異歐前胡素、水合氧化前胡素具有明顯抗腫瘤作用[4-5]。白芷中歐前胡素、異歐前胡素有美白活性[6]。花椒毒酚具有抗腫瘤、抗炎、鎮咳、平喘及祛痰、抗心律失常等多種生物活性與藥理作用[7]。佛手柑內酯具有抗炎、改善失眠、抗腫瘤、防治骨質疏松、抗衰老等藥理作用[8]。白當歸素具有顯著的抗炎、鎮痛、解痙和抗腫瘤等功效[5, 8]。

除《中國藥典》2000年版以外，《中國藥典》2005年、2010年、2015年以及2020年版皆只規定了白芷中歐前胡素含量不得低于0.08%。可以看出白芷的質量評價標準過于單一，除歐前胡素以外，許多有效活性成分沒有規定，這顯然不能反映白芷藥材的質量和藥理藥效。課題組前期以丹參藥材為例，提出基于有效成分比例一致性的“三維多組分”中藥質量評價模式，發現中藥有效成分比例常常在一定的范圍內波動，越是產地、品種固定的藥材，有效成分比例一致性越強[9]。本研究對白芷藥材各有效成分間含量比例進行一致性分析，比較各成分間含量比例分布規律，評價白芷藥材質量，以期為更加準確的評價白芷藥材質量提供依據。

1 數據及分析方法

主要對78篇文獻報道[10-87]中的歐前胡素（imperatorin）、異歐前胡素（isoimperatorin)、水合氧化前胡素（oxypeucedanin hydrate）、佛手柑內酯（bergapten）、氧化前胡素（oxypeucedanin）、白當歸素（byakangelicin）、花椒毒酚（xanthotoxol）的含量數據進行提取整理，并統一轉換為百分含量，即各個活性成分所占白芷藥材干重的比例。計算不同成分含量之間的比值，然后用Excel繪制成散點圖，并作出正態分布曲線圖，統計不同有效成分間含量比例分布規律。

2 結果與分析

歐前胡素是白芷藥材中的主要活性成分，也是白芷藥材的指標性成分。對文獻中不同種植方法、不同產地、不同炮制方法、不同等級的1297個白芷藥材和白芷飲片樣本中的歐前胡素、異歐前胡素、水合氧化前胡素、佛手柑內酯、氧化前胡素、白當歸素、花椒毒酚含量進行分析，分別考察各成分與歐前胡素的比值范圍，發現有1118個樣本符合《中國藥典》2020年版中歐前胡素含量不低于0.08%的質量標準。

2.1 異歐前胡素和歐前胡素含量比例分析

文獻中檢測了異歐前胡素和歐前胡素含量且符合《中國藥典》歐前胡素標準的樣本有944個。其中有940個樣本異歐前胡素和歐前胡素含量比值在0.08～1.08，見圖1。2個樣本比值偏大，經查閱文獻可知這2個樣本的歐前胡素質量分數分別為0.080%、0.083%，含量偏低，藥材質量較差[14, 72]，除此之外還有2個樣本比值偏小，經查閱這兩個樣本的異歐前胡素含量僅為0.003 2%、0.004 3%，含量極低[55, 71]，可能為藥材個體差異導致比值過小。對944個樣本異歐前胡素和歐前胡素含量比值作正態分布曲線（圖2），發現含量比值以0.451為中心，呈正態分布。其中90%樣本比值分布在0.193～0.706，共有871個；95%樣本比值分布在0.147～0.755，共有893個；99%樣本比值分布在0.051 4～0.849 6，共有926個。因此，本課題組認為異歐前胡素和歐前胡素含量比值以0.451為中心，呈正態分布，越是靠近0.451，含量比值越穩定，藥材質量也越好。

圖1 異歐前胡素和歐前胡素含量比值

2.2 氧化前胡素和歐前胡素含量比例分析

文獻中檢測了氧化前胡素和歐前胡素含量且符合《中國藥典》歐前胡素標準的樣本有553個。其中有500個樣本氧化前胡素和歐前胡素含量比值在0.02～2.0，約占總樣本數的90%。見圖3，有9個樣本比值過高，其中7個樣本均為河北所產飲片，且未經過硫磺熏蒸為自然晾干，這7個樣本的氧化前胡素含量極高，造成比值過大[12, 50, 69]，另外2個樣本產地不詳但也是因為氧化前胡素含量過高所導致比值過大[16]。而比值較低的44個樣本中大部分為川白芷，少數幾個為陜西、湖南所產[14, 42, 75]，而且尤其是最后幾十個樣本經過硫磺熏蒸之后氧化前胡素含量極低，造成比值過小[75]。

圖2 異歐前胡素和歐前胡素含量比值的正態分布曲線

圖3 氧化前胡素和歐前胡素含量比值

對553個樣本氧化前胡素和歐前胡素含量比值作正態分布曲線（圖4），發現含量比值以0.719為中心，成正態分布，其中90%的樣本分布在0.006～1.289，95%的樣本分布在0.006～1.569。可以看出氧化前胡素和歐前胡素含量比值分布規律也符合正態分布規律，但是因為樣本中有部分比值較小，導致正態分布曲線整體偏左。因此，認為氧化前胡素和歐前胡素含量比值以0.719為中心，呈正態分布，越是靠近0.719，含量比值越穩定，藥材質量也越佳。

2.3 佛手柑內酯和歐前胡素含量比例分析

文獻中檢測了佛手柑內酯和歐前胡素含量且符合《中國藥典》歐前胡素標準的樣本有551個。其中佛手柑內酯和歐前胡素含量比值介于0.02～0.29的樣本有545個。見圖5，其中僅有3個樣本含量偏高，比值分別高達0.460、0.471、0.473，查閱文獻數據[16]可知這3個樣本的佛手柑內酯含量較高，而且在其他活性物質含量比值中這3個樣本也是異常，可能為樣本本身質量問題。其中3個樣本含量比值較低，均為四川所產[14, 75]，經分析發現其主要是由于佛手柑內酯含量較低。

圖4 氧化前胡素和歐前胡素含量比值的正態分布曲線圖

對551個樣本的佛手柑內酯和歐前胡素的含量比值作正態分布曲線（圖6），發現含量比值以0.090 3為中心，呈正態分布，其中90%樣本分布在0.002 5～0.178 0，共有512個樣本在此區間內；95%樣本分布在0.014 3～0.195 0，共有526個樣本在此區間內。可以看出佛手柑內酯和歐前胡素含量比值分布規律也符合正態分布，但是因為部分含量比值較小，導致正態分布曲線整體偏左。因此，認為佛手柑內酯和歐前胡素含量比值以0.090 3為中心，呈正態分布，越是靠近0.090 3，含量比值越穩定，藥材質量也越好。

圖5 佛手柑內酯和歐前胡素含量比值

圖6 佛手柑內酯和歐前胡素含量比值的正態分布曲線

2.4 水合氧化前胡素和歐前胡素含量比例分析

文獻中檢測了水合氧化前胡素和歐前胡素含量且符合《中國藥典》歐前胡素標準的樣本有393個。其中水合氧化前胡素和歐前胡素含量比值介于0.03～0.76的樣本有386個，見圖7。其中有5個樣本比值較高，而前4個樣本分別采用的干燥方式為微波干燥、遠紅外干燥、低溫干燥、切片干燥，而不同于常用的干燥方式[71]，致使水合氧化前胡素的含量極高，導致比值偏高；還有少量樣本比例低于0.03，如河北安國、四川等地的白芷，經分析發現其主要是由于水合氧化前胡素含量較高。

對393個樣本的水合氧化前胡素和歐前胡素含量比值作正態分布曲線（圖8），發現含量比值以0.225為中心，呈正態分布。其中90%的樣本分布在0.006～0.373，95%的樣本分布在0.006～0.455。水和氧化前胡素和歐前胡素含量比值也符合正態分布，但是因為部分比值較小，導致正態分布曲線整體偏左。因此，認為水合氧化前胡素和歐前胡素含量比值以0.225為中心，呈正態分布，越是靠近0.225，含量比值越穩定，藥材質量也越好。

圖7 水合氧化前胡素和歐前胡素含量比值

圖8 水合氧化前胡素和歐前胡素含量比值的正態分布曲線

2.5 白當歸素和歐前胡素含量比例分析

文獻中檢測了白當歸素和歐前胡素含量且符合《中國藥典》歐前胡素標準的樣本有69個。白當歸素和歐前胡素含量比值介于0.02～0.41的樣本有62個。見圖9，而文獻中6個樣本二者比值較低[59]，經分析發現是由其白當歸素含量較高所致，而只有安徽六安的白芷比值偏低，經查閱文獻發現是由其白當歸素含量較低所致[39]。

對69個樣本的白當歸素和歐前胡素含量比值作正態分布曲線（圖10），發現含量比值以0.153為中心，呈正態分布。其中90%的樣本分布在0.011～0.359，95%的樣本分布在0.011～0.645。因為白當歸素和歐前胡素含量比值的部分數據較大，而且樣本數較小，導致分布規律與正態分布有所差異。因此，本課題組認為白當歸素和歐前胡素含量比值以0.153為中心，呈正態分布，越是靠近0.153，含量比值越穩定，藥材質量也越好。

圖9 白當歸素和歐前胡素含量比值

2.6 花椒毒酚和歐前胡素含量比例分析

文獻中檢測了花椒毒酚和歐前胡素含量且符合《中國藥典》2020年版歐前胡素標準的樣本有30個。花椒毒酚和歐前胡素含量比值介于0.014～0.14的樣本有29個，見圖11。只有一個樣本比值偏高，經查閱文獻發現是由其花椒毒酚含量較高所致[55]。

圖10 白當歸素和歐前胡素含量比值的正態分布曲線

圖11 花椒毒酚和歐前胡素含量比值

對30個樣本的花椒毒酚和歐前胡素含量比值作正態分布曲線（圖12），發現以0.074 6為中心，呈正態分布。其中90%的樣本分布在0.014 7～0.122 0，95%的樣本分布在0.014 7～0.139 0。但是因為樣本數量較小導致正態分布曲線過于粗糙。因此，本課題組認為花椒毒酚和歐前胡素含量比值以0.074 6為中心，呈正態分布，越是靠近0.074 6，含量比值越穩定，藥材質量也越好。

圖12 花椒毒酚和歐前胡素含量比值的正態分布曲線

3 討論

本研究對78篇文獻中的1297個白芷藥材和白芷飲片樣本進行分析，對于其中符合了《中國藥典》2020年版的1118個樣本進行了各有效成分間比例一致性分析，發現各個香豆素類有效成分與標志性物質歐前胡素之間含量比值在一定范圍內波動，如異歐前胡素和歐前胡素含量比值在0.08～1.08；氧化前胡素和歐前胡素含量比值在0.02～2.0；佛手柑內酯和歐前胡素含量比值介于0.02～0.29；水合氧化前胡素和歐前胡素含量比值介于0.03～0.76；白當歸素和歐前胡素含量比值介于0.02～0.41；花椒毒酚和歐前胡素含量比值介于0.014～0.14；這說明白芷組分間比值不是固定的，而是在一定范圍內波動，含量比例在波動范圍外的樣本一般都是不合格的藥材。并且將各個香豆素類有效成分與標志性物質歐前胡素之間含量比值作正態分布曲線，發現各含量比值以均數為中心呈正態分布，如異歐前胡素和歐前胡素含量比值以0.451為中心；氧化前胡素和歐前胡素含量比值以0.719為中心；佛手柑內酯和歐前胡素含量比值以0.090 3為中心；水合氧化前胡素和歐前胡素含量比值以0.225為中心；白當歸素和歐前胡素含量比值以0.153為中心；花椒毒酚和歐前胡素含量比值以0.074 6為中心。而且查閱文獻看到靠近比值中心的白芷樣本指標性成分含量符合《中國藥典》規定，然而遠離中心比值的樣本指標性成分往往在規定值以下，而且活性成分含量比值也往往在范圍之外，因此推測越靠近中心則含量比值越穩定，藥材質量越好。

例如通過對異歐前胡素和歐前胡素的含量比值進行范圍劃分，從而對白芷質量進行等級標準的劃分。異歐前胡素和歐前胡素的含量比值0.451為中心，10%的樣本比值分布在0.431～0.471，共有104個；30%的樣本比值分布在0.391～0.511，共有290個；50%的樣本比值分布在0.346～0.556，共有498個；90%樣本比值分布在0.193～0.706，共有871個。基于這個比例，本研究以含量比值0.451為中心，10%以內為一等品，10%～30%范圍內為二等品，30%～50%范圍內為三等品，50%～90%范圍內為四等品。并且可以結合其他活性成分含量比值對白芷藥材進行等級的劃分。

新鮮白芷含淀粉多不易曬干，如果不能及時干燥會引起大量霉爛。普通方法干燥，例如曬干、烘干耗時長，而且長時間保存不能防止霉變、蟲蛀。大部分產區采用硫磺熏蒸的方法干燥，用此方法白芷干燥快，顏色發白品相好，而且能夠長時間防止霉變、蟲蛀。但是白芷在經過硫熏干燥后，各種活性成分均有所下降，硫熏干燥對白芷藥效破壞較大。部分地區用鹽腌制保存效果不錯，鹽腌制法加工的白芷中指標成分、醇溶性浸出物含量等指標均達到了《中國藥典》對白芷藥材的質量規定，而且符合鹽漬品中亞硝酸鹽的限量指標[88-89]。為白芷的產地加工提供了一種新的方法。

中藥材商品規格等級是中藥市場交易過程中自然形成的一種標準。現在白芷藥材規格等級劃分主要依靠顏色、切面紋路、大小等外觀性狀，但是據研究表明通過單一的外觀性狀鑒別并不能全面鑒定藥材質量。例如本研究發現大部分白芷的指標成分及部分活性成分的含量比例三等品＞二等品＞一等品。是因為白芷指標成分及大部分活性成分主要存在于韌皮部，而白芷商品等級以大小區分，三等品及二等品的白芷藥材較細并且須根較多，因為韌皮部所占總體比例較高，導致活性成分含量較高，使得活性成分含量分析與傳統的藥材等級不相符。因此對于白芷外觀性狀與內在質量的關聯性需進一步深入研究，例如各個活性成分與標志性物質歐前胡素有一個最佳比例，便是各個活性成分與歐前胡素含量比值正態分布曲線的中心值，或者含量比值在一定范圍內波動。因此，傳統等級標準要結合內在質量，例如一等品的含量比例是否在正態分布中心附近，是否在正態分布曲線中心的10%范圍內，二等是否在10%～30%內等。本研究需進一步篩選關聯性指標作為白芷藥材質量評價的依據，兼顧外觀性狀指標和化學質量指標，進而綜合評價白芷藥材的規格等級。

中藥質量與其化學成分息息相關，但其化學成分具有多樣性和復雜性的特點，選取單一指標難以表征這些特點，所以多組分分析對中藥質量控制更加科學合理。關于中藥材的組分研究，有學者認為同一生源合成途徑上的活性成分受相同基因調控，合成時還有相同的中間體，因此同一組分的化合物積累具有協同性。張俊華等[90]認為中藥組分比例往往是比較固定，而且組分中藥理論對中藥現代化具有很大的幫助。而且課題組之前對丹參進行了相關的質量評價研究，并且對同一批丹參種苗在全國不同產地相同栽培采收標準條件進行研究，發現活性成分含量比值穩定，丹參活性成分丹參酮和丹酚酸具有顯著的協同積累規律，這一規律很可能導致了丹參活性成分含量的比例一致性[9]。并且，有的中藥材的質量控制中已經引進了比值的概念。例如，在《中國藥典》2020年版中銀杏葉提取物的“黃酮苷元峰面積比”這一項檢查中，藥典按（含量測定）項下的總黃酮醇苷色譜計算，槲皮素與山柰酚的峰面積比應為0.8～1.2，異鼠李素與槲皮素的峰面積比值應大于0.15[92]。

本研究選擇的白芷有效成分均屬于香豆素類化合物，合成時可能為同一生源合成途徑，因此推測這幾個活性成分在白芷生長時有協同積累效應，這一內在因素體現在了有效成分含量比值上。而《中國藥典》中白芷藥材的指標物質只有歐前胡素顯得不合理，由文獻數據可以看出異歐前胡素、氧化前胡素、水合氧化前胡素、佛手柑內酯等活性成分的含量不低且具有各種重要的藥理作用。各種成分的相互作用發揮白芷藥材的整體性的藥理藥效，均為白芷藥材發揮作用時不可分割的一部分。因此基于以上研究，對于白芷藥材質量的評價應該基于臨床療效及成分含量信息，確定需要納入評價指標的成分群及組分名稱，例如異歐前胡素、氧化前胡素、水合氧化前胡素、佛手柑內酯等有效成分。評價要求不同批次白芷藥材間有效成分種類要一致，不能缺少其中的一種或幾種成分信息。并且對于納入評價指標的成分，應該確定這幾個的標志性物質的含量下限，并且規定其與歐前胡素含量比值的范圍。對于白芷藥材的評價，應該綜合活性成分的種類、含量以及含量比例，當三者皆在規定之內時為合格藥材。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Data mining for quality evaluation ofherbs based on consistency of active ingredient proportions

SUN Guo-zhi1, DUAN Bao-zhong2, HUANG Wen-hao1, ZHANG Xiao-dan1, YANG Zong-qi1, LIANG Zong-suo1. 3, YANG Dong-feng1, 3

1. Key Laboratory of Plant Secondary Metabolism and Regulation in Zhejiang Province, College of Life Sciences and Medicine, Zhejiang Sci-Tech University,Hangzhou 310018, China 2. College of Pharmaceutical Science, Dali University, Dali 671003, China 3. Shaoxing Biomedical Research Institute of Zhejiang Sci-Tech UniversityCo., Ltd, Zhejiang Engineering Research Center for the Development Technology of Medicinal and Edible Homologous Health Food, Shaoxing 312075, China

The active ingredients ofherbs are many and complex, and it is difficult to measure the quality ofherbs effectively by a single quality standard or a single component control. This paper evaluates and controls the quality ofherbs by exploring the consistency of the proportions of the active ingredients ofherbs.Mining the content data of 1297herb samples from 78 literatures for the active ingredients: imperatorin, isoimperatorin, oxypeucedanin, bergapten, oxypeucedanin hydrate, byakangelicin, xanthotoxol. The 1118 samples that met the quality standards of thewere analyzed for the consistency of the proportion of the content of each active ingredient.It was found that the content ratio of each coumarin active ingredient and the iconic ingredient imperatorin fluctuated within a certain range, for example, the content ratio of isoimperatorin and imperatorin was between 0.08 and 1.08, the content ratio of oxypeucedanin to imperatorin was between 0.02 and 2.0, and the content ratio of bergapten to imperatorin was between 0.02 and 0.29.herbs whose content ratio was outside the range were generally unqualified herbs. Then, the ratio of the content of each coumarin active ingredient to the iconic ingredient imperatorin was drawn as a normal distribution curve. It was found that the content ratios were normally distributed with the mean as the center, for example, the content ratio of isoimperatorin and imperatorin was centered at 0.451, the content ratio of oxypeucedanin and imperatorin was centered at 0.719, and the content ratio of bergapten and imperatorin was centered at 0.0903. The closer to the center, the more stable the content ratio, and the better the quality of the herbs.Single appearance traits identification does not fully reflect the quality ofherbs, and even the content of active ingredients inherbs is opposite to the grades according to the appearance, so the quality ofherbs can be accurately evaluated from the types of active ingredients, the proportion of components and the content of the three perspectives, and the specifications ofherbs can be evaluated in a comprehensive manner by taking into account the indicators of the appearance traits and the indicators of the chemical quality.

(Fisch.ex Hoffm.) Benth.et Hook.f.; quality evaluation; content ratio; imperatorin; isoimperatorin; oxypeucedanin; bergapten; oxypeucedanin hydrate; byakangelicin; xanthotoxol

R286

A

0253 - 2670(2023)16 - 5329 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.022

2023-02-11

浙江省自然科學基金杰出青年基金項目（LR21H280002）；浙江省“十四五”育種專項中藥材協作組項目（2021C02074）；中央本級重大增減支項目子課題（2060302）；延安大學博士啟動項目（YDBK2019-64）

孫國志，主要從事藥用植物研究。E-mail: 3493594144@qq.com

楊東風，教授，從事中藥資源與質量評價研究。E-mail: ydf807@sina.com

[責任編輯 時圣明]