耐藥菌的中西醫結合治療策略

劉昌亞,卜建宏,李亞男,孫玉婷,方邦江,4

(1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院,上海 200032;2.上海市中醫醫院,上海 200071;3.江西省九江市中醫院,江西 九江 332000;4.上海中醫藥大學急危重病研究所,上海 201203)

近年來,細菌耐藥現象日益普遍,抗生素耐藥性在危重病患者中顯著突出,給臨床治療帶來了巨大困難,并成為威脅全球人類健康的重要公共衛生問題之一[1]。目前通常所說的“耐藥菌”,一般是指對患者構成重大威脅的多重耐藥菌。根據我國曾發布的專家共識[2],多重耐藥菌是指對常用的3類及3類以上抗生素耐藥。目前在我國的住院危重病患者中常見的耐藥菌有鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌等[3]。

1 現代醫學對耐藥菌的認識

細菌耐藥可分為固有耐藥和獲得性耐藥。固有耐藥是由細菌的染色體基因決定的,在耐藥菌感染中處于次要地位,但有時在危重病患者中也會成為主要致病因素。獲得耐藥性是指細菌由于各種原因導致的對抗生素不敏感。細菌獲得性耐藥的機制包括:①抗生素作用靶位改變[4]:細菌表面的抗生素作用靶點被改變,導致與抗生素親和力下降。例如,青霉素結合蛋白是β-內酰胺類抗生素的靶標。而耐藥細菌通過基因編碼,使得靶標與β-內酰胺類抗生素的親和力降低[5]。②抗菌藥滅活酶的產生[6]:常見的有質粒介導或染色體突變產生β-內酰胺酶,水解破壞β-內酰胺環,使β-內酰胺類抗生素失活。③膜通透性或細菌細胞壁屏障的改變[7]:細菌通過改變外膜蛋白降低膜通透性,阻止抗生素進入細胞內膜靶位,使抗菌藥物不能發揮抗菌作用。④主動外排耐藥機制[8]:細菌細胞膜蛋白可選擇性或非選擇性地將進入細胞的藥物排出細菌細胞外,顯著降低靶點藥物濃度。近年來,生物膜的形成也已被發現是細菌耐藥的重要機制[8]。形成生物膜后,生物膜阻止抗菌藥物滲透;抗菌藥物對應的鈍化酶被吸附從而導致抗菌藥物的水解;細菌代謝水平降低導致其對抗生素敏感性下降。

2 中醫學對耐藥菌的認識

中醫學雖然并沒有具體的細菌感染的概念,但中醫認識與之概念相對應的“外感病”、“熱病”、“發熱”、“傷寒”的歷史,卻可以追溯到上古、春秋戰國時期。黃帝內經《素問·熱論篇》有云“今夫熱病者,皆傷寒之類也”,可以認為是古人對于此類疾病非常早期的記載。東漢張仲景所著《傷寒論》曰“以傷寒為毒者,以其最成殺厲之氣也。中而即病者,名日傷寒。不即病者,寒毒藏于肌膚,至春為溫病,至夏為暑病”,詳細記錄了感受外邪發病的多種臨床證候表現,并采用中醫治療取得了良好的效果。明清溫病學派的建立和發展,將中醫應用于傳染病的理論和實踐推向了一個高峰。葉天士的《溫熱論》、吳鞠通的《溫病條辨》等著作所載內容與常見傳染病和現代醫學討論的各種傳染病密切相關。

在臨床實踐過程中,多重耐藥菌感染常常見于危重病患者。這些患者或遭受重大創傷,或患有重大基礎疾病,或因年老體衰,或因病情遷延日久,總體而言氣血津液大傷,甚至正氣欲絕,而此時邪氣仍在。因此我們認為,多重耐藥菌感染的根本病機就是“虛實夾雜”,其中以氣血津液虧虛為本,外邪侵襲為標,正氣無力抗邪,邪氣入里,氣機不暢,脾胃運化失司,內生濕熱,同時還伴有瘀血、痰飲等病理產物。在治療理念上,應采用“扶正祛邪”的總原則,并且要著重突出“扶正”。雖然中醫學有“閉門留寇”一說,然而,中醫學不是對抗醫學,不是以殺滅細菌、病毒為前提,而是用藥物調整人體陰陽平衡。平衡的目的是恢復人體的自然狀態,祛除的是疾病,保護的是人體。《素問·生氣通天論》曰:“陰平陽秘精神乃治,陰陽離決,精氣乃絕。”

3 治療策略

由于濫用抗生素、細菌耐藥性增強、新的抗生素研發的速度遠比不上耐藥出現的速度等問題,現代醫學對多重耐藥菌的治療面臨著日益嚴峻的挑戰。當前,治療多重耐藥菌的現代醫學準則主要有:咨詢傳染病專家,延長β-內酰胺藥物的給藥時間,進行抗菌藥物敏感性(藥敏)試驗和耐藥基因檢測[9]。具體用藥策略上主要包括抗菌藥的“老藥新用”及聯合用藥[10]。抗菌藥物老藥新用是對舊抗菌藥物重新開發利用,如多黏菌素的應用就是一個成功的案例。多黏菌素通過與耐藥菌外膜上的脂多糖相互作用,并與脂多糖中帶負電荷的磷酸基的脂質A競爭性的置換鈣、鎂二價陽離子,從而破壞外膜完整性,達到殺菌目的。抗菌藥物聯合應用是指在通過2種及以上不同類別抗菌藥物的聯合使用,擴大覆蓋范圍,增強抗菌敏感性,從而達到治療耐藥菌的目的。此外,非抗菌藥物的使用,如免疫調節劑、噬菌體的使用也成為了治療耐藥菌感染可行的策略。當然,全球新藥的研發雖然總體進展緩慢,但也將為耐藥菌的治療帶來新的選擇和希望。

中醫藥在治療多重耐藥菌感染方面有其特有的優勢。在針對多重耐藥菌感染的具體臟腑上,我們認為要從脾胃論治,其原因有以下幾點:①脾胃為后天之本,脾主運化,胃主受納。《素問·玉機真臟論》云:“五臟者,皆稟氣于胃;胃者,五臟之本也。”說明胃氣之盛衰有無,關系到人體的生命活動及其存亡,有胃氣則生,無胃氣則死。胃喜潤惡燥,脾喜燥惡濕,兩臟燥濕相濟,陰陽相合,方可完成津液輸布,不至于生痰生濕。②耐藥菌感染乃是因病邪侵襲,正氣陡虛,尤其脾胃中樞失調可謂其本,其標在內生之“濕”邪。外來細菌侵襲機體,當屬外感六淫之范疇,因耐藥菌感染病程纏綿,疾病反復,取類比象,與“濕”邪性質類似。具體而言,耐藥菌一方面由外侵襲入可歸為外感六淫之“濕”邪;另一方面如因各種原因導致菌群失調,進而導致脾胃中樞功能失調,所產生耐藥菌則又可比類為內生五邪之“濕”邪。濕為陰邪,無處不到,所以耐藥菌感染可見于呼吸道、消化道、泌尿道、肢體局部等多處;濕性趨下,故而泌尿道、陰道感染多可反復發生;濕性黏滯,耐藥菌感染后往往病位固定,病情反復,反復應用多種抗生素無效。③現代醫學的抗生素,一般根據中藥藥性理論,大多歸為清熱解毒類藥物,正因為耐藥菌感染性質類似“濕”,故用清熱解毒之品不能盡祛濕邪,反易致病情纏綿,且使用日久反而容易耗傷脾胃。⑤所謂“天人相應”,目前我國生活水平普遍提高,飲食習慣發生改變,飲酒、過食肥甘厚味之人日漸增多,恣食生冷、樂逸貪涼之輩也與日俱增,致使脾胃受損,陽氣困遏,濕邪內生,濕邪內蘊體質者比比皆是,加之現代人情志勞倦,常常精神緊張、思氣結,更易使津液停聚,濕邪內生。此外當前由于溫室效應,氣溫普遍升高,更易產生熱之邪。在具體實施治療上,針對耐藥菌感染,當根據病變不同性質、病變不同部位進行辨證論治:

3.1 辨病性論治耐藥菌感染《溫熱論》曰“夫熱為天之氣,濕為地之氣,熱得濕而愈熾,濕得熱而愈橫。濕熱兩分,其病輕而緩。濕熱兩合,其病重而速。濕多熱少,則蒙上流下,當三焦分治。濕熱俱多,則上閉下雍,而三焦俱困矣。猶之傷寒門二陽合病,三陽合病也”的論述。說明濕熱兩邪相合傷人既重且速,而且膠結,不易祛除。濕為因,熱為果,宜祛濕為先,濕去則熱易清。在藥物運用上還要兼顧清熱藥物,注意和利濕藥物配伍祛邪,還可配伍理氣藥物以取得“氣行則濕運”之效。同時伍用化痰、消食之品,針對濕熱之標“釀濕生痰”、“食郁化熱”而治,而配伍瀉下藥物導熱下行,配合利水滲濕藥達到“治濕不利小便,非其治也”的效果,使得邪有去路,才能共奏祛濕除熱之效。

部分患者因素體陽虛或寒夾濕侵襲,形成寒濕之邪,同時,因濕為陰性,易轉為寒濕相兼。《溫熱論》中指出:“且吾吳濕邪害人最多,如面色白者,須要顧其陽氣,濕勝則陽微也。”寒濕最容易損傷人體的陽氣,會形成惡性循環,出現正益虧而邪愈盛,恰如耐藥菌感染,患者反復不愈,而出現免疫力低下,感染加重。此時則可應用佩蘭、蕾香等輕宣芳化之品,或半夏、陳皮、厚樸等重濁之品溫燥寒濕,或茯苓、澤瀉等滲利濕濁,對寒濕久滯不去者,還可用制附片溫通三焦,驅寒濕外出。

耐藥菌感染日久,往往會導致凝血系統紊亂,即血瘀濕滯,是病情反復難愈的原因之一。這是因為耐藥菌持續產生的內毒素,是一種脂多糖,經補體介導,可激活血管活性物質,不僅可以使毛細血管通透性升高,亦可使凝血系統異常。如膿毒癥患者的微循環障礙,感染性休克晚期并發的彌散性血管內凝血,即為血瘀。此時可用當歸、川芎、紅花、赤芍、丹皮、丹參等活血化瘀之品。此外,生大黃“深入血分,無堅不破,蕩滌積垢,有犁庭掃穴之功”,也可使用。另外,針對病程日久,正氣大傷的患者,還需注重扶正,比如大劑量人參、黃芪,以及補中益氣湯等。

3.2 辨病位論治耐藥菌感染針對呼吸道耐藥菌感染,因肺位于上焦,故應以開宣肺氣、輕宣肅發為原則,同時注重溫化痰飲、清熱解毒、活血化瘀;久病或年老體弱者不忘扶助正氣,以益氣滋陰為要;對病久瘀滯內停者,可以蟲類藥物斬關通滯。

針對消化道耐藥菌感染,常用的治療方法是選擇性消化道去污染,即采用口服不吸收的窄譜抗生素,如多黏菌素、妥布霉素和兩性霉素等,但該法思路仍是從殺菌的角度考慮,而腸道不可能是真空環境,當某一菌群數量減少時,必定有其他菌群繁殖生長,造成腸道菌群失調。遣方用藥上可應用大黃、枳實、三七、紅藤、蒲公英、敗醬草、當歸、桃仁等,成方可用大承氣湯、錦紅片等通腑泄濁、化瘀和營。

針對泌尿系統耐藥菌感染,不可一味清熱,而宜采用利濕通淋之法,可用五苓散、豬苓湯、三仁湯、杏仁滑石湯等,在此基礎上兼以連翹、山梔子、黃芩、紫花地丁、蒲公英等清熱解毒之品,如病程日久導致腎氣虧虛,還可酌情予以熟地黃、山茱萸、菟絲子、枸杞子、制附片補益。

4 典型醫案

劉某,男,60歲。因“發熱伴咳嗽咳痰2天”來我科就診。患者兩天前因受涼后出現咳嗽咳痰,測體溫37 ℃,當時自行服用復方甘草合劑、頭抱拉定,癥狀稍有緩解。今日家屬發現患者意識淡漠,呼吸急促,測體溫39 ℃,咳嗽、少痰,色黃,質黏難排,遂來就診。患者既往有帕金森病、阿爾茨海默病、繼發性癲癇病史3年,曾口服卡馬西平、美多芭、阿司匹林、阿托伐他汀鈣片等。查體:意識淡漠,體溫39.1 ℃,呼吸20次/分,血壓100/60 mmHg,雙肺呼吸音粗,滿布干濕啰音,心率115次/分,律齊,各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹軟,無明顯腹部壓痛,無反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未捫及,未觸及明顯包塊,移動性濁音(-),腸鳴音4次/分。雙側肢體肌力、肌張力正常。雙下肢壓跡(-)。入院后完善檢查:血氣分析:二氧化碳分壓41.0 mmHg,氧分壓84.0 mmHg,血鉀4.2 mmol/L,氧飽和度96.00%。肝腎功能檢查:總蛋白63.8 g/L,白蛋白38.3 g/L,ALT 52 U/L,AST 39 U/L,Cr 62.1 umol/L。心肌酶譜:LDH 558 U/L,CK 339.5U/L,CK-MB 2.30 ng/ml。電解質:血清鉀4.4 mmol/L,血清鈉145.5 mmol/L。降鈣素原 1.05 pg/ml。血常規:WBC 19.15×109/L,N 83.9%,Hb 165 g/L,PLT 222×109/L,CRP 95.2 mg/L。胸部CT:雙下肺炎,左側少量胸腔積液。qSOFA評分:3分。刻下:意識淡漠,高熱,咳嗽,少痰,痰色黃,質黏難排,舌紅,苔黃,脈滑數。中醫診斷:風溫肺熱病(風熱犯肺)。西醫診斷:膿毒癥;重癥社區獲得性肺炎;繼發性癲痛;腦萎縮;腔隙性腦梗死;帕金森病;阿爾茨海默病。治法:宣肺散熱,表里雙解。處方:膿毒平合寬胸理肺湯加減。半夏9 g,全瓜萎30 g,薤白12g,桑白皮30 g,黃苓12 g,紅藤30 g,蒲公英30 g,生大黃12 g,白茯苓15 g,白芥子15 g,葶藶子15 g,拳參30 g,橘絡15 g,魚腥草30 g。5劑,水煎服。

二診:患者經治療后,咳嗽、咳痰好轉,仍有反復發熱,體溫波動在37.5～38.5℃,氣促。痰培養顯示:銅綠假單胞菌(+++),對頭孢他啶、阿米卡星、左旋氧氟沙星耐藥。復查血常規:WBC 12.48×109/L,N 75.6%,Hb 158 g/L,PLT 142×109/L,CRP 55.2 mg/L。復查胸部CT示:兩肺炎癥較前好轉,胸腔積液消失。刻下患者身熱反復,咳嗽,咳痰,痰色黃白相間,量多易排,乏力,納差,二便尚可,舌淡紅,苔薄黃,脈滑。此時證屬脾虛濕滯,余毒未清。治當擬健脾化濕,清解余毒。處方:補中益氣湯合膿毒平加減。柴胡12 g,升麻12 g,白術30 g,生黃芪60 g,黨參30 g,當歸9 g,桔梗9 g,陳皮9 g,麻黃9 g,石膏45 g,杏仁12 g,白花蛇舌草30 g,地龍9 g,金蕎麥30 g,大黃20 g,蒲公英30 g,紅藤30 g。7劑,水煎服。后患者病勢見好,最終痊愈出院。

按語:膿毒癥是臨床常見的急危重癥,患有多種慢性病的老年患者,抵抗力低下,感染后更易產生重癥膿毒癥。我們認為膿毒癥多由感染誘發,常急性加重,毒邪是貫穿整個發病過程的基本病機。膿毒癥的早期治療應“急下存陰”、“清熱解毒”,對截斷病情的發展有效。另外此類患者,特別是老年人,抵抗力低下,長期臥床,合并多種疾病,反復應用抗生素容易產生耐藥菌感染。治療上應從脾、從濕論治,并突出扶正,運用補中益氣湯等補益劑,健運脾胃以保護腸道黏膜屏障,預防腸道細菌移位和菌群失調,從而避免多重耐藥菌感染的加重。

綜上,多重耐藥菌感染對臨床患者的病情及預后造成了破壞性的影響,因此,迫切需要控制細菌耐藥性的綜合及個體化治療策略。中醫藥聯合西醫療法為解決當前日趨嚴重的細菌耐藥性問題提供新途徑和新方法。急則治標,重視扶正是抓住疾病主要矛盾,準確用藥施治的總原則。在應用清熱解毒藥物的同時,也要注意顧護脾胃,存得生機。