慢性阻塞性肺疾病頻繁急性加重表型的生物標志物研究進展

唐 玲,龍懷聰,高玉春

慢性阻塞性肺疾病全球創議(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)2023中慢阻肺的最新定義為:慢阻肺是一種異質性肺部狀況,以慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰)為特征,是由于氣道和/或肺泡的異常所導致持續性氣流阻塞[1]。作為一種具有高發病率、高死亡率特點的呼吸系統疾病,慢阻肺不僅給患者帶來巨大負擔,對全球衛生系統而言也是一個巨大挑戰。在多種機制的參與下的反復急性加重是慢阻肺患者死亡的原因之一。據統計,約50%的急性加重事件并未報告[2]。頻繁的急性加重是慢阻肺全因死亡的獨立危險因素[3],慢阻肺患者一次急性加重入院其5年死亡率55.2%,兩次中重度急性加重,其死亡風險增加至80%[3,4]。本文就慢阻肺頻繁急性加重表型的生物標志物進行綜述。

1 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的定義

隨著時間的推移,AECOPD的定義逐步得到完善。從1987年Anthonisen首先提出的AECOPD的定義至今,AECOPD的定義仍然主要依據患者主觀的癥狀感知,缺乏客觀指標,加之缺乏對諸如癥狀加重持續時間、兩次急性加重間隔時間等細節的界定,該定義仍受到一定爭議。最新的GOLD 2023中關于AECOPD的定義為14天內發生的以呼吸困難和/或咳嗽和咳痰增加為特征的事件,可伴有呼吸急促和/或心動過速,通常與感染、污染或其他氣道損傷引起的局部和全身炎癥增加有關[1]。該定義明確界定2周以內的癥狀加重,且刪除以往定義中的“導致需要額外治療”,更全面涵蓋了因各種原因未就醫的急性加重患者。隨著對AECOPD表型及其生物標志物的深入研究,該定義也許在未來會得到進一步修正。

2 慢阻肺頻繁急性加重表型的定義

臨床工作者發現AECOPD患者的臨床表現、進展及治療效果等方面均存在顯著的異質性。就慢阻肺患者而言,表型體現的是不同慢阻肺患者中存在的某類疾病特征,與患者病情進展、藥物治療效果、轉歸等相關。有研究者根據其病因、加重的頻率的不同等方面將其表型分為病原學表型、炎癥表型、臨床表現表型、合并癥表型、頻繁急性加重表型[5],其中頻繁急性加重較為多見。Hurst等經過一項包含2138例慢阻肺患者且為期3年的大型觀察性隊列研究(ECLIPSE)報道了頻繁加重表型的存在[6]。西班牙慢性阻塞性肺病指南(GesEPOC)根據其影像學表現將其進一步分為以肺氣腫為主的頻繁急性加重型及以慢支炎為主的頻繁急性加重型[7],這兩種類型患者激素治療療效存在明顯差別。此后的部分研究也證實了這一表型的穩定性[8,9,4]。然而,隨著時間的推移,后續許多研究針對該表型的穩定性的研究得出了不同觀點。一項有影響力的研究(SPIROMICS)發現,慢阻肺患者病情惡化的頻率隨著時間的推移而變化很大[10]。針對這一爭論,近期Mohsen 等通過對ECLIPSE和SPIROMICS兩項研究數據的重新分析發現:該表型的穩定性受到兩個因素的影響:潛在AECOPD率的穩定性,以及個別事件發生的隨機性,僅僅基于觀察到的AECOPD模式的頻繁加重表型是不穩定的,未來需要評估較長時間的AECOPD病史或使用多變量預測模型的縱向研究來明確頻繁急性加重表型的穩定性[11]。

目前,對于診斷頻繁急性加重表型的急性加重事件頻率尚無統一標準。在不同的臨床研究中研究者關于急性加重次數的界定從1.6～3次/年。Seemungal等的研究以及Thomas的一項多中心的回顧觀察性研究中就將過去一年急性加重≥3次/年定義為頻繁加重[12]。在GOLD2020版中過去一年急性加重≥2次/年被定義為頻繁加重[13],近幾年的國內外研究較多使該定義。GOLD 2023將過去1年中發生≥2次中度急性加重和(或)≥1次導致入院的急性加重的高急性加重風險組患者(原C、D組患者)納入E組進行統一管理[1]。總體而言,慢阻肺頻繁急性加重表型的提出對于慢阻肺患者的精準化治療及改善其預后具有重大推動作用。

3 慢阻肺頻繁急性加重表型相關的生物標志物

頻繁急性加重是慢阻肺一種常見且重要的表型,目前其臨床特征及預后生物標志物尚未完全闡明。據統計,慢阻肺頻繁急性加重患者死亡率占每年與慢阻肺相關住院病例的一半以上[14]。因此,早期識別有頻繁惡化風險的個體,并采取個體化治療方案來降低急性加重事件的風險尤為重要。

3.1 炎癥標志物炎癥反應參與慢阻肺的發生及發展已是公認的事實。許多研究對炎癥反應在慢阻肺的發生發展、急性加重、加重后體內炎癥水平的變化及再加重進行了探索。眾所周知,C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)在許多感染性疾病中顯著升高,其經濟、快捷等特點使其作為一種常見的炎癥標志物得到廣泛研究。近年來的研究發現,AECOPD患者CRP血清水平明顯升高并與其疾病嚴重程度相關[15,16]。Huang等的一項研究表明超敏C反應蛋白與慢阻肺患者前一年急性加重次數呈正相關[17]。Perera首次探索了AECOPD患者全身炎癥標志物恢復的時間進程,持續較高的CRP水平與患者急性加重后50天內的頻繁再加重相關[18]。有研究報道了CRP/白蛋白比率與慢阻肺患者預后的相關性[19]。近期,Herui 等的一項回顧性研究發現,AECOPD患者入院時的CAR與患者再住院和頻繁加重顯著相關,入院時測得的CAR可作為慢阻肺急性加重期患者再住院和頻繁加重的獨立預測指標[20]。

白介素6(IL-6)作為一種敏感的炎癥標志物,在膿毒癥等感染性疾病中得到廣泛研究。Huang等的一項前瞻性研究根據基線IL-6水平將65名穩定期慢阻肺患者分為低IL-6組和高IL-6組,并對兩組患者進行為期1年的隨訪,研究發現高IL-6組患者比低IL-6組經歷了更頻繁的急性加重事件,IL-6濃度≥14.030 pg/ml是穩定期慢阻肺患者在下一年發生≥2次急性加重的危險因素,測定IL-6水平有助于指導臨床醫生及時的發現該類人群并及時采取治療措施來預防其急性加重的發生[21]。隨著樣本采集技術的進步,研究者對于生物標志物的研究不再局限于血液樣本。王吉天等的研究通過測定穩定期慢阻肺患者唾液中的炎癥因子,并對其進行隨訪1年發現,頻繁急性加重的患者唾液中炎癥因子IL-6較非頻繁急性加重者更高,其可作為慢阻肺頻繁急性發作的篩選指標[22]。

其他炎癥因子如IL-8預測慢阻肺患者頻繁急性加重的價值也有報道,Han等的研究證實了持續急性加重(每年≥1次,持續3年)與較高的IL-8濃度相關[10]。Zhang等的一項橫斷面觀察性研究也發現頻繁急性加重患者血清IL-8水平顯著高于非頻繁急性加重患者,有望成為慢阻肺患者頻繁急性加重的一項預測指標[23]。Fu等研究發現,既往急性加重事件通過激活IL-1β-全身炎癥軸導致未來急性加重風險的增加,氣道IL-1β與慢阻肺頻繁加重相關[24]。

外周血中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)其作為一項經濟且易于獲得的指標,在呼吸系統、消化系統等的炎癥性疾病中已有研究。多項研究證實NLR升高與慢阻肺急性加重患者的短期內死亡風險增加相關[25,26]。孫澤麗等研究發現AECOPD患者的前一年急性加重次數與 NLR呈正相關,NLR可作為預測 慢阻肺頻繁急性加重的生物標志物[27]。Lee等的研究表明,NLR水平與慢阻肺患者氣流受限嚴重程度呈負相關,AECOPD患者較高的NLR水平與第一年隨訪期間的急性加重相關[28]。Lu等的研究表明,頻繁急性加重者NLR水平較高,當急性期測得的NLR值為10.23時,預測預后不良的敏感度和特異度分別為62.1%和92.0%,NLR有望成為預測頻繁加重患者嚴重AECOPD預后的一種有前景的生物標志物[29]。

3.2 維生素D維生素D是一種脂溶性維生素,在肝臟中通過CYP2R1酶轉化為25(OH)D,接著在腎臟和其他組織中通過CYP27B1酶轉化成具生物活性的1,25(OH)2D。作為一種類固醇激素,維生素D還具有抗感染和免疫調節的作用,其在慢阻肺、支氣管哮喘、糖尿病、女性生殖系統等疾病中的作用得到廣泛研究。

研究已經證實,維生素D的減少與慢阻肺患者呼吸道感染的頻率增加有關,許多慢阻肺患者血清維生素D水平降低甚至缺乏,AECOPD患者的血清維生素D水平較穩定期慢阻肺患者低,且與疾病嚴重程度及不良預后顯著相關[30,31]。然而維生素D水平是否與慢阻肺患者頻繁急性加重相關,不同的研究得出了不同的結論。Jorde等的一項單中心橫斷面觀察性研究發現雖然不同GOLD分期的慢阻肺患者急性加重頻率有顯著差異,但維生素D水平與急性加重無關[31]。Rachida等研究了補充維生素D對伴有維生素D缺乏的AECOPD的影響。這是一項多中心隨機對照試驗,研究者將過去一年中有一次或多次急性加重且維生素D缺乏的慢性阻塞性肺疾病患者按1∶1的比例隨機分配,受試者每周接受一次維生素D3或者安慰劑治療1年,觀察患者急性加重的發生率,結果顯示補充維生素D不能降低缺乏維生素D的慢阻肺患者的急性加重率[32]。然而,Jolliffe等薈萃分析顯示:在維生素D濃度低于25 nmol/L的患者中,補充維生素D使急性加重發病率降低了近50%[33]。Malinovschi等對沒有服用維生素D補充劑的97名慢阻肺患者進行了一項回顧性觀察隊列研究,研究表明,嚴重維生素D缺乏癥的患病率在頻繁加重組高于非頻繁加重組,嚴重缺乏維生素D與頻繁加重和住院相關[34]。值得一提的是,該研究屬于回顧性研究,盡管此前有研究報道了慢阻肺患者一年期間維生素D水平的穩定,但不能排除病情惡化本就會導致維生素D水平降低的可能。以上研究結果的不同可能與納入受試者的疾病嚴重程度、基線維生素D水平、維生素D補充方式及研究類型不同有關。簡言之,就現有的研究結果來看,維生素D嚴重缺乏可能與慢阻肺患者頻繁急性加重的發生和預后相關,但仍需大量前瞻性隨機對照試驗進一步證實。

3.3 其他纖維蛋白原不僅是一種重要的凝血因子,還是一種主要的急性期反應物。Mannino等的研究發現纖維蛋白原水平與慢阻肺患者每年惡化的次數呈顯著正相關[35]。Kim等的一項回顧性研究發現,以纖維蛋白原水平350 mg/dl為閾值,高纖維蛋白原水平組的患者有更多的急性加重病史,多元回歸分析顯示,纖維蛋白原水平與慢阻肺患者的急性加重相關,其可以作為一個有用的生物標志物來確定慢阻肺患者的臨床表型[36]。其他諸如血清內皮抑素 、血清CX3CL1、血清淀粉樣蛋白 A、成纖維細胞生長因子23、基于生物信息學的miR-23a、痰液中的蛋白等標志物也逐漸受到關注[37～40]。目前關于這些標志物的研究不多,其確切價值有待進一步研究。

4 總結

慢阻肺在許多方面存在顯著異質性。盡管GOLD2023對于AECOPD的定義有了更客觀和全面的定義,但在臨床診療中其診斷仍然主要依靠患者主觀的癥狀感知。盡管已有很多試驗致力于探究炎癥標志物、細胞因子、維生素D等作為慢阻肺頻繁急性加重表型生物標志物的價值,但由于受試者疾病嚴重程度、研究類型等的差異,許多研究結果相互矛盾,目前仍然缺乏確切的生物標志物來幫助及早識別頻繁急性加重患者。但值得肯定的是,從慢阻肺頻繁急性加重表型的提出到對其生物標志物的不斷探索,未來對于慢阻肺的診治必將越來越趨于精準化。