先必新聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦梗死應(yīng)用研究

邱凌騏,邱浩強(qiáng),陳松深（康美醫(yī)院,廣東 普寧 515300）

近年來，多項(xiàng)國家報告顯示，卒中已超過心血管和腫瘤性疾病成為第一死因。該病死亡率為157/10萬。在我國的現(xiàn)有14億人口中，卒中病人750萬。該病是當(dāng)今危害公眾健康的公共衛(wèi)生問題[1]。缺血性卒中梗死的核心是梗死區(qū)的神經(jīng)元迅速缺血壞死，不可治，不可逆；而缺血半暗帶是可以挽救的腦組織，在及時恢復(fù)血流后能夠逆轉(zhuǎn)為正常神經(jīng)元，這是治療的目標(biāo)[2]。針對患者實(shí)施溶栓治療，是目前條件下最為重要的恢復(fù)正常血流的措施之一，靜脈阿替普酶可提高整體治療效果，雖增加腦出血風(fēng)險，但總體死亡率未改變。由于這種藥物只能恢復(fù)腦血流量，而不能預(yù)防與神經(jīng)元細(xì)胞死亡有關(guān)的實(shí)際發(fā)病機(jī)制，因此其實(shí)際療效受到再灌注損傷以及潛在出血問題的影響[3]。自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致了早期缺血反應(yīng)和神經(jīng)炎癥損傷加重，引發(fā)了缺血性卒中后的細(xì)胞的第二波死亡。依達(dá)拉奉通過清除氧基自由基和抑制脂質(zhì)過氧化來預(yù)防神經(jīng)元死亡和腦水腫，并已在中國、日本用于治療缺血性卒中[4]。然而，腦缺血性損傷表現(xiàn)十分復(fù)雜，涵蓋了自由基以及相關(guān)炎癥反應(yīng)。目前國內(nèi)尚缺乏在這兩種機(jī)制同時干預(yù)下的藥物治療研究。先必新（依達(dá)拉奉右莰醇）可以有效抑制氧化酶活性，具有良好的抗氧化作用，有助于減輕血管及神經(jīng)損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。我院積極開展研究，探索分析針對急性缺血性腦梗死患者予以先必新（依達(dá)拉奉右莰醇）聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療的方法及其臨床效果，取得了一定具有推廣意義的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1基本資料 本研究涉及對象均源于康美醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2021年1月-2022年12月期間收入診療的急性缺血性腦梗死患者，共計60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均完全具備急性缺血性腦梗死相關(guān)癥狀表現(xiàn)，均經(jīng)過顱腦CT或者M(jìn)RI檢查方式確診；均為首次發(fā)??；無艾滋病、腫瘤等嚴(yán)重疾??；3個月內(nèi)無腦外傷；對本次治療藥物無過敏史；意識清醒；發(fā)病時間≤4.5h。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他相關(guān)重要器官嚴(yán)重?fù)p傷者；既往顱內(nèi)出血者；并發(fā)嚴(yán)重肝腎功能不全者；凝血功能具有異常障礙者；使用抗凝藥物者；并發(fā)嚴(yán)重精神性疾病者；無法完成本研究者。患者監(jiān)護(hù)人知情同意及本院倫理委員會審查批準(zhǔn)，以數(shù)字法隨機(jī)分組，每組各30例。對照組含男16例、女14例；年齡跨度52-86歲，均數(shù)（69.7±3.6）歲；發(fā)病至入院時間區(qū)間1-5h，均數(shù)（2.0±0.5）h；在梗死部位情況方面，含腦干11例、側(cè)額頂葉9例、內(nèi)囊10例。研究組含男17例、女13例；年齡跨度50-88歲，均數(shù)（70.0±3.2）歲；發(fā)病至入院時間區(qū)間1-5h，均數(shù)（1.8±0.8）h；在梗死部位情況方面，含腦干10例、側(cè)額頂葉10例、內(nèi)囊10例。兩組研究對象上述一般資料數(shù)據(jù)無顯著差異（P＞0.05）。

1.2治療方法 所有患者均按照規(guī)定實(shí)施控制血壓、降低和穩(wěn)定血糖等常規(guī)方式對癥治療，在此基礎(chǔ)上，予以對應(yīng)治療方案。①對照組予以必存（依達(dá)拉奉）聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療。必存（依達(dá)拉奉）每次30mg，每日2次，以適量的生理鹽水進(jìn)行有效稀釋，在30min內(nèi)完成靜脈滴注。阿替普酶以0.9mg/kg劑量時間窗內(nèi)靜推10%，剩余劑量在1小時內(nèi)用完。以該方案持續(xù)治療14天。②研究組予以先必新（依達(dá)拉奉右莰醇）聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療。先必新（依達(dá)拉奉右莰醇）每次15ml，每日2次，以適量的生理鹽水完成有效稀釋，實(shí)施靜脈輸注。阿替普酶以0.9mg/kg劑量時間窗內(nèi)靜推10%，剩余劑量在1小時內(nèi)用完。以該方案持續(xù)治療14天。

1.3觀察指標(biāo)[5]①臨床療效。臨床控制：接受治療后，其臨床癥狀體征得以全部消失，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分結(jié)果下降幅度≥90%；顯效：臨床癥狀體征得以明顯好轉(zhuǎn)，NIHSS評分下降45%-89%；有效：治療后患者的臨床癥狀及相關(guān)病態(tài)體征得以好轉(zhuǎn)，NIHSS評分下降達(dá)到18%-44%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。②出血性轉(zhuǎn)化。按照頭顱CT結(jié)果實(shí)施分型，梗死病灶邊緣有點(diǎn)狀出血納入HI-1型，有融合性斑點(diǎn)狀出血但不存在占位效應(yīng)則將其納入HI-2型；血腫面積不足梗死30%納入腦實(shí)質(zhì)血腫PH-1型；超過30%且伴有明顯占位效應(yīng)納入PH-2型。③神經(jīng)功能評分。神經(jīng)功能缺損情況：分別于治療前后應(yīng)用NIHSS量表完成評價，涉及11項(xiàng)內(nèi)容，滿分42分。分?jǐn)?shù)越低，對應(yīng)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)越好。神經(jīng)功能恢復(fù)情況：分別于治療前后以改良Rankin量表（mRS）實(shí)施評估，滿分5分，得分越低，對應(yīng)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況越理想。④血清氧化應(yīng)激水平。分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血樣本，離心后取上層血清，以ELISA法測定超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。⑤血清炎癥指標(biāo)水平。以免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白（CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。⑥不良反應(yīng)。觀察是否存在發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)等。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效情況比較 研究組的治療總有效率為96.67%，顯著性超過對照組的73.33%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效情況比較[n(%)]

2.2兩組出血性轉(zhuǎn)化率情況比較 研究組出血性轉(zhuǎn)化率僅有6.67%，明顯低于對照組的26.67%（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組出血性轉(zhuǎn)化率情況比較[n(%)]

2.3兩組治療前后神經(jīng)功能評分變化情況比較 治療前，兩組患者的神經(jīng)功能缺損NIHSS評分及神經(jīng)功能恢復(fù)mRS評分均表現(xiàn)較高且不存在差異性（P＞0.05），治療后均獲得明顯降低（P＜0.05），研究組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能評分變化情況比較(±s,分)

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能評分變化情況比較(±s,分)

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2.4兩組治療前后血清氧化應(yīng)激水平情況比較 兩組治療前超氧化物歧化酶（SOD）指標(biāo)均較低、丙二醛（MDA）指標(biāo)均較高且接近（P＞0.05），治療后均明顯改善（P＜0.05），研究組效果更為顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激水平情況比較

2.5兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)水平情況比較 兩組治療前C反應(yīng)蛋白（CRP）以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均顯著偏高且不具備差異性（P＞0.05），治療后均明顯改善（P＜0.05），研究組效果顯著（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)水平情況比較

2.6兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且接近（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

針對急性缺血性卒中患者實(shí)施治療，其靶點(diǎn)為缺血半暗帶。多靶點(diǎn)參與改善缺血性損傷可能使得腦梗死患者更獲益[6-7]。

必存（依達(dá)拉奉）屬于一類新型自由基清除劑，分子量小，容易透過血-腦脊液屏障，常被用于急性腦血管疾病的臨床治療[8]。在急性缺血性腦梗死發(fā)生過程中，會產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致過氧化反應(yīng)，引起腦產(chǎn)生組織氧化應(yīng)激損傷。必存可以有效抑制脂質(zhì)過氧化，清除過量氧自由基，減輕神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷，達(dá)到改善腦組織低氧引起的神經(jīng)損傷和緩解水腫的目的[9]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，必存能增進(jìn)溶栓效果，在促進(jìn)血流恢復(fù)的同時減輕再灌注損傷，改善神經(jīng)缺損癥狀。目前國內(nèi)以及省內(nèi)均有研究顯示必存聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦梗死，能夠有效改善患者的神經(jīng)功能，效果滿意，臨床不良反應(yīng)少，可臨床推廣[10]。

先必新（依達(dá)拉奉右莰醇）是一種新型神經(jīng)保護(hù)劑，它以4∶1的比例包含依達(dá)拉奉和右莰醇，從理論上講，使用兩種不同的藥物針對缺血性損傷的不同步驟可能在預(yù)防缺血方面優(yōu)于單一藥物[11]。另有研究顯示，依達(dá)拉奉與右莰醇聯(lián)用具有協(xié)同作用和更長的治療時間窗，表明先必新對腦缺血的保護(hù)作用優(yōu)于必存[12]。

本研究中，對照組均予以必存（依達(dá)拉奉）聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療，研究組均予以先必新（依達(dá)拉奉右莰醇）聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療。結(jié)果顯示，研究組治療總有效率顯著性超過對照組。研究組出血性轉(zhuǎn)化率顯著性低于對照組。治療前，兩組神經(jīng)功能缺損NIHSS評分及神經(jīng)功能恢復(fù)mRS評分均較高且接近，治療后均得以顯著性降低，研究組明顯低于同期對照組。兩組治療前超氧化物歧化酶（SOD）指標(biāo)均較低、丙二醛（MDA）指標(biāo)均較高且接近，治療后均得以顯著性改善，研究組顯著優(yōu)于對照組。兩組治療前C反應(yīng)蛋白（CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均明顯偏高且接近，治療后均得以顯著性降低，研究組明顯低于對照組。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且接近。這表明，針對急性缺血性腦梗死患者予以先必新聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療，可以取得明顯的臨床效果，有助于盡快緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善神經(jīng)功能缺損，減輕炎癥反應(yīng)，安全性高，值得推廣應(yīng)用。