阿卡波糖口服固體制劑的質量情況分析與評價

石笑弋，彭飛城，李昌亮，李帥，劉雁鳴，蘭文，易必新

（1.湖南省藥品檢驗檢測研究院，湖南長沙 410001；2.國家藥品監督管理局藥用輔料工程技術研究重點實驗室，湖南長沙 410001；3.湖南省藥品質量評價工程技術研究中心，湖南長沙 410001；4.湖南省藥品審核查驗中心，湖南長沙 410001）

阿卡波糖是一種口服降血糖藥，多用于Ⅱ型糖尿病的治療及控制餐后血糖的升高，嚴重不良反應為低血糖。阿卡波糖片由德國拜耳公司研制，1988 年在比利時獲批上市[1-4]。目前國內上市劑型有片劑和膠囊劑2 個劑型，規格有50 mg 和100 mg。1994 年原研阿卡波糖片獲批進口中國，原研地產化阿卡波糖片分別于1999 年和2001 年獲批上市。2002 年國內G公司的膠囊和片劑獲批上市，并于2019 年5 月通過了50 mg 規格制劑的一致性評價[5-8]。

阿卡波糖原料在《中華人民共和國藥典》《歐洲藥典》《英國藥典》和《美國藥典》均有收載。阿卡波糖膠囊在國外藥典中均未收載，國產樣品現行質量標準為《中華人民共和國藥典》2020 年版二部。阿卡波糖片在《美國藥典》（2022 年版）中有收載，國產樣品現行質量標準有《中華人民共和國藥典》2015、2020 年版二部及相應企業注冊標準[國家市場監督管理總局YBH02192020（B 公司）、YBH14742020（C公司）、YBH02692019（D 公司）、YBH11712020（E公司）、YBH06432018（A 公司）、YBH06492018（F公司）][9-10]。阿卡波糖口服固體制劑標準之間差異不大，為進一步了解、評價、監測阿卡波糖片、阿卡波糖膠囊的質量，本文對全國市場上收集到的165 批次阿卡波糖口服固體制劑按照法定質量標準進行全項目檢驗，并對有關物質進行探索性研究，考察了包裝材料對樣品穩定性的影響，為市場阿卡波糖片、阿卡波糖膠囊的質量評價提供依據。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

阿卡波糖片和阿卡波糖膠囊樣品信息見表1。收集市場上流通的29 個省6 個生產企業8 個批準文號50 mg 與100 mg 規格的131 批阿卡波糖片、17 個省1 個生產企業1 個批準文號50 mg 規格的34 批阿卡波糖膠囊。阿卡波糖片抽自生產企業21 批次（占16.1%）、經營單位103 批次（占78.6%）、醫療機構7批次（占5.3%）；阿卡波糖膠囊抽自生產企業4 批次（占11.76%）、經營單位28 批次（占82.35%）、醫療機構2批次（占5.88%）。參比制劑為阿卡波糖片（拜糖平?）[11]。

表1 樣品信息

1.2 實驗試劑

阿卡波糖對照品（100808-201905，中國食品藥品檢定研究院，99.4%）；磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鈉、氫氧化鈉，分純純，國藥集團化學試劑有限公司；乙腈，HPLC 級，美國Merk 公司；純水為Thermo Scientific GenPure 超純水機制備。

1.3 實驗儀器

1260 高效液相色譜儀（DAD 檢測器），美國Agilent 公司；LD-20AT 高效液相色譜儀，日本島津公司（PDA 紫外檢測器）；XP205 電子分析天平（十萬分之一），瑞士Mettler Toledo 公司。

1.4 實驗方法

1.4.1 有關物質常規檢驗

1.4.1.1 執行質量標準

F 公司、G 公司執行質量標準為《中華人民共和國藥典》2015、2020 年版二部，A 公司、B 公司、C 公司、D 公司、E 公司注冊標準分別為YBH06432018、YBH02192020、YBH14742020、YBH02692019、YBH11712020，內容與中國藥典2020 年版基本一致。

1.4.1.2 色譜條件

采用氨丙基硅膠鍵合色譜柱（Thermo Gold Amino，4.6 mm×150 mm，3 μm），流動相為磷酸鹽緩沖液（pH 6.4）-乙腈（25 ∶75），流速為2.0 mL/min，檢測波長210 nm，柱溫35 ～45 ℃。

1.4.1.3 雜質限度

雜質Ⅰ不得超過1.2%、雜質Ⅱ不得超過0.5%、雜質Ⅱ異構體不得超過0.5%（為A 公司特有雜質及限度要求）、雜質Ⅲ不得超過1.5%、雜質Ⅳ不得超過1.0%，其他單個雜質不得超過0.2%、雜質總量不得超過3.0%。

1.4.2 有關物質探索性研究

參考A 公司注冊標準（YBH06432018）有關物質色譜方法并采用A 公司方法中系統適用性溶液與E公司的樣品加該系統適用性溶液進行主峰與雜質分離度考察。色譜柱：氨丙基硅膠鍵合色譜柱（Thermo Gold Amino，150 mm×4.6 mm，3 μm）；PDA 檢測器；檢測波長：210 nm；柱溫：45 ℃；流速為2.2 mL/min；流動相：磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鉀2.13 g 與磷酸氫二鈉二水合物770 mg，加水至1 000 mL，調至pH 6.4）-乙腈（22 ∶78）。

1.4.3 包裝材料對樣品穩定性的影響

將7 個公司的樣品帶包裝放置于40 ℃或相對濕度75%的條件下，10 d 后取樣檢測其性狀、有關物質、溶出度及含量情況。其中溶出度及含量情況參考《中華人民共和國藥典》2020 年版二部色譜方法。色譜柱：氨丙基硅膠鍵合色譜柱（Welch /Ultimate XB-NH2，250 mm×4.6 mm，5 μm）；PDA 檢測器；檢測波長：210 nm；柱溫：35 ℃；流速：2 mL/min；流動相：磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鉀0.6 g 與無水磷酸氫二鈉0.279 g，加水至1 000 mL）-乙腈（25 ∶75）。

2 結果與分析

2.1 常規檢驗測定結果

按法定標準檢驗性狀、液相鑒別、有關物質、溶出度、水分（膠囊劑）、重（裝）量差異、含量測定等項目，如表2 所示，165 批次樣品全部合格，合格率100%。34 批次A 公司樣品、17 批次B 公司樣品、33 批次C 公司樣品、33 批次D 公司樣品、6 批次E 公司樣品、36 批次F 公司樣品、34 批次G 公司樣品均符合規定，合格率100%。

表2 穩定性實驗數據

2.2 有關物質探索性研究測定結果

探索性研究有關物質典型HPLC 圖，見圖1 ～2。7 個公司165 批阿卡波糖片（膠囊）樣品，除A 公司外，其他6 個公司的樣品均有檢出與主峰相對保留時間約為0.75 倍的雜質蜂（即圖2 中，保留時間為22.461 min 的峰），且雜質量超出A 公司所采用的標準中規定的“未知雜質量不得超過0.2%”的限度要求。雜質總量最多的為A 公司，最少的為F 公司。雜質Ⅳ在各個公司均有檢出，且D 公司、F 公司的檢出量最低。雜質Ⅱ每個公司都有檢出，其中F 公司的量最少，且批間差異較小。雜質Ⅱ異構體為A 公司特有的雜質，其余公司均無檢出。雜質I 每個公司都有檢出，其中A 公司的量最少，B 公司的量最大。雜質Ⅲ各個公司均有檢出，C 公司的檢出量最低。其他未知單雜，各個公司均有檢出，且均小于0.1%。雜質總和在0.75%～1.61%，均小于3.0%的限度。與各公司現行質量標準中的方法相比，采用探索性研究中的色譜系統能檢測出更多的雜質（雜質情況詳見圖2），說明現行質量標準未能完全反映出產品中雜質的真實狀況。

圖1 A 公司系統適用性圖譜

圖2 樣品加系統適用性樣品圖譜

2.3 包裝材料對樣品穩定性研究測定結果

如表2 所示，7 個公司的樣品在高溫高濕條件下放置10 d 后，各企業樣品性狀、溶出量、含量均無大變化。各公司樣品中無新雜質產生，G 公司、B 公司的樣品中雜質Ⅰ與雜質Ⅲ略有增加，C 公司的樣品中雜質Ⅲ略有增加，F 公司、D 公司、E 公司的樣品中雜質Ⅰ略有增加，A 公司的特有雜質無變化，與特定儲藏條件下樣品的數據之間無顯著差異。特定貯藏條件：片劑企業除E 公司的儲藏條件為遮光、密封、在30 ℃以下保存外，其余均為遮光、密封、在25 ℃以下保存。膠囊為遮光、在涼暗處保存，直接接觸樣品的包裝均為鋁塑泡罩。除F 公司的有效期為36 個月外，其余有效期均為24 個月；G 公司的膠囊在鋁塑泡罩外加套了防潮袋。大部分企業都要求在25 ℃下保存，說明溫度對樣品的穩定性有較大影響，應注意控制貯藏時的溫度。

3 討論與結論

不同企業的貯藏條件、包裝、有效期略有不同。A 公司、B 公司、C 公司、D 公司的保存條件均為遮光、密封，在25 ℃以下保存，E 公司保存條件為遮光、密封，30 ℃以下保存，保存條件比A 公司等寬松；G公司（膠囊）均要求在密封、涼暗處保存，保存條件比A 公司更嚴苛。從包裝材料上看，C 公司與F 公司均采用雙鋁泡罩包裝，成本比其他企業要高，但F 公司的有效期為36 個月，其余均為24 個月，有效期更長；G 公司的大包裝樣品（60 粒裝）在鋁塑泡罩外加套了防潮袋。后續擬考察包裝材料對樣品穩定性的影響。

各企業針對阿卡波糖口服固體制劑的質量標準相差不大，些許差異主要表現在：A 公司標準的有關物質與其余企業不同，A 公司標準的有關物質項目設置非常嚴謹，對系統適用性，雜質Ⅰ峰和雜質Ⅱ異構體峰、雜質Ⅰ峰和阿卡波糖峰的分離度，理論板數，靈敏度，精密度以及主峰的保留時間等都有詳細規定；A 公司還針對特有雜質Ⅱ異構體及與主峰相對保留時間約為0.75 倍的特有雜質進行了控制，其余企業均只控制了雜質Ⅰ、雜質Ⅱ、雜質Ⅲ、雜質Ⅳ 4 個已知雜質。本文參照A 公司的標準對其他企業的樣品進行有關物質測定，建立雜質譜，從雜質種類、雜質個數、最大雜質、不同公司樣品所含的雜質等方面進行統計分析，從而對其產品質量及生產工藝進行評價，為進一步提高阿卡波糖口服固體制劑質量標準提供實驗依據，結果提示應制定相關質量控制標準[12]。

目前市場上阿卡波糖口服制劑質量整體狀況較好，通過此次研究分析，認為需要進一步提高和完善阿卡波糖片及阿卡波糖膠囊現行標準。