國(guó)產(chǎn)HPV九價(jià)苗進(jìn)入快速道

凌馨　辛穎　夏雨欣

圖/視覺(jué)中國(guó)

想打四價(jià)或九價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，要等一兩年。

“九價(jià)疫苗有200多人在排隊(duì)，四價(jià)的略少一些，即便是二價(jià)疫苗，進(jìn)口的也需等上幾個(gè)月，最快的是國(guó)產(chǎn)二價(jià)疫苗，疾控兩個(gè)月發(fā)一次，每次十幾人，快的話這幾天，慢的話要等到9月。”這是安徽省蕪湖市一家疫苗接種門(mén)診部人員給出的排期。

其他地區(qū)或快或慢，也都需一段等候時(shí)間，尤其是為了一劑九價(jià)疫苗，很多人不得不去香港排隊(duì)。

2023年7月，一項(xiàng)新政策落地，有望讓新的九價(jià)疫苗加快上市。

7月11日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（下稱(chēng)《指導(dǎo)原則》）。其中，對(duì)于迭代疫苗上市終點(diǎn)做出了優(yōu)化。企業(yè)基于第一代疫苗研發(fā)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的疫苗，可接受以病毒學(xué)終點(diǎn)12個(gè)月高危型持續(xù)感染（PI12）申報(bào)上市。

也就是說(shuō)，已有二價(jià)或四價(jià)HPV疫苗在售的廠商，可以縮短在研九價(jià)苗的臨床試驗(yàn)時(shí)間。目前兩家國(guó)產(chǎn)廠商萬(wàn)泰生物和沃森生物的二價(jià)疫苗已獲批，均有九價(jià)疫苗在研。至6月，萬(wàn)泰生物的九價(jià)HPV疫苗進(jìn)入III期臨床關(guān)鍵階段。沃森生物在2022年9月已啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。

《財(cái)經(jīng)》記者從萬(wàn)泰生物相關(guān)人士處了解到，去年受惠于國(guó)家對(duì)于迭代疫苗的相關(guān)政策，公司的九價(jià)HPV疫苗III期臨床方案可以以12個(gè)月持續(xù)感染為終點(diǎn)來(lái)進(jìn)行申報(bào)。

一名接近相關(guān)臨床研究人士曾透露，“我們期待明年（2024年）年終能把注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤簧先ァ！边@也是目前已知的國(guó)產(chǎn)在研九價(jià)HPV預(yù)期進(jìn)展最快的。萬(wàn)泰生物相關(guān)人士強(qiáng)調(diào)，對(duì)申報(bào)時(shí)間的預(yù)期，只是企業(yè)和研究者的希望，“具體時(shí)間以上市公司公開(kāi)披露為準(zhǔn)”。

當(dāng)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗迭代加速，能盡快打破默沙東獨(dú)占九價(jià)疫苗的局面，更早擁有“九價(jià)自由”嗎？

政策放寬，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV扎堆上市？

按《指導(dǎo)原則》，企業(yè)基于第一代疫苗研發(fā)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的疫苗，可接受以病毒學(xué)終點(diǎn)12個(gè)月高危型持續(xù)感染（PI12）申報(bào)上市。

這是因?yàn)閺腍PV感染進(jìn)展為宮頸癌一般需要10年-20年，導(dǎo)致以宮頸癌作為臨床終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)難以實(shí)施，PI又是導(dǎo)致組織病理學(xué)改變的發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制。因此按新規(guī)，對(duì)只是增加覆蓋病毒亞型的迭代疫苗，調(diào)整了臨床終點(diǎn)以縮短獲批上市時(shí)間。

也就是說(shuō)，企業(yè)在研發(fā)迭代疫苗時(shí)，選擇自行研發(fā)的生產(chǎn)工藝可比，價(jià)次、型別、抗原含量和配方等方面最為接近的上一代疫苗作為對(duì)照，無(wú)需再獨(dú)立設(shè)置安慰劑組。

不過(guò)，新規(guī)也指出，若較第一代疫苗發(fā)生了重大藥學(xué)變更，則需根據(jù)變更的具體情況以及第一代疫苗數(shù)據(jù)的支持程度，具體問(wèn)題具體分析。同時(shí)，藥審中心要求，在HPV疫苗上市后，應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展保護(hù)/免疫持久性研究，受試者的隨訪應(yīng)至少持續(xù)至全程免后72個(gè)月。

根據(jù)公開(kāi)信息不完全統(tǒng)計(jì)，目前至少有五家國(guó)內(nèi)企業(yè)正在開(kāi)發(fā)九價(jià)HPV疫苗，除萬(wàn)泰生物和沃森生物，還有北京康樂(lè)衛(wèi)士生物技術(shù)股份有限公司（下稱(chēng)“康樂(lè)衛(wèi)士”）、上海博唯生物科技有限公司、江蘇瑞科生物技術(shù)股份有限公司（下稱(chēng)“瑞科生物”），且都正在進(jìn)入或已進(jìn)入到臨床III期研發(fā)階段。

也有部分九價(jià)疫苗研發(fā)進(jìn)程快于二價(jià)疫苗的廠商，或難以從此次指導(dǎo)原則的落地中直接獲益。瑞科生物在2022年中九價(jià)疫苗已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)時(shí)，二價(jià)疫苗的進(jìn)展僅為I期臨床試驗(yàn)。

有國(guó)產(chǎn)企業(yè)已明確對(duì)外公布了規(guī)劃申請(qǐng)上市時(shí)間。

瑞科生物在2022年的中報(bào)業(yè)績(jī)中計(jì)劃，于2025年向國(guó)家藥監(jiān)局提交九價(jià)HPV疫苗REC603的上市申請(qǐng)。公司已于2022年8月完成REC603的小年齡組免疫橋接，及與Gardasil9（默沙東九價(jià)HPV疫苗）免疫原性比較兩項(xiàng)研究的全部受試者入組和首劑接種工作。

康樂(lè)衛(wèi)士2023年3月在北交所發(fā)布的招股書(shū)中預(yù)計(jì)，于2026年底提交九價(jià)HPV疫苗（女性適應(yīng)證）上市申請(qǐng)。該公司九價(jià)HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）III期臨床試驗(yàn)后續(xù)需進(jìn)行九次病例監(jiān)測(cè)階段隨訪，每次隨訪時(shí)間間隔為六個(gè)月。公司計(jì)劃于2025年完成第六次病例監(jiān)測(cè)隨訪后，進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)期中分析。

華西證券研報(bào)中曾預(yù)估，2025年萬(wàn)泰生物公司九價(jià)HPV疫苗有望上市銷(xiāo)售，與公司現(xiàn)有二價(jià)HPV疫苗形成梯隊(duì)化產(chǎn)品，去搶占進(jìn)口高端市場(chǎng)。

如果一切能按幾家生產(chǎn)商的預(yù)計(jì)順利進(jìn)展，國(guó)產(chǎn)九價(jià)疫苗面世估計(jì)在兩年后。

二價(jià)苗已現(xiàn)“國(guó)產(chǎn)替代”，競(jìng)爭(zhēng)重點(diǎn)在九價(jià)

國(guó)內(nèi)二價(jià)疫苗有葛蘭素史克、萬(wàn)泰生物和沃森生物三家供貨商，默沙東握有四價(jià)和九價(jià)。從2022年的批簽發(fā)數(shù)量看，二價(jià)疫苗萬(wàn)泰生物占了優(yōu)勢(shì)，沃森生物是當(dāng)年才獲首次簽發(fā)。

HPV四價(jià)和九價(jià)疫苗的批簽發(fā)量呈現(xiàn)逐年遞增的狀態(tài)，HPV二價(jià)疫苗的批簽發(fā)量變化較為平穩(wěn)。

一位國(guó)產(chǎn)HPV疫苗生產(chǎn)負(fù)責(zé)人告訴《財(cái)經(jīng)》記者，疫苗的制造周期實(shí)際不是特別長(zhǎng)，真正比較花時(shí)間的，是檢定。“從投料開(kāi)始到第一波產(chǎn)品出來(lái)，可能要一周左右能拿到一個(gè)成品。但要一個(gè)月左右的內(nèi)部檢定期，還有一個(gè)月在北京的檢定，才能發(fā)這批產(chǎn)品的合格證。”

2018年，國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)上市。生產(chǎn)商默沙東中國(guó)總裁田安娜曾公開(kāi)表示，公司每一劑HPV疫苗從開(kāi)始生產(chǎn)到應(yīng)用，最長(zhǎng)需要近四年時(shí)間。

“疫苗生產(chǎn)過(guò)程中，一個(gè)微小的變更都需要向藥監(jiān)局報(bào)備，不能隨意調(diào)整，像擴(kuò)產(chǎn)能、工藝改變等重大調(diào)整，監(jiān)管審批更為嚴(yán)格。”上述疫苗生產(chǎn)負(fù)責(zé)人介紹。

瑞科生物計(jì)劃在2022年底建成的HPV疫苗生產(chǎn)基地一期項(xiàng)目，計(jì)劃實(shí)現(xiàn)每年500萬(wàn)劑HPV九價(jià)疫苗或3000萬(wàn)劑HPV二價(jià)疫苗的設(shè)計(jì)產(chǎn)能。

7月18日，萬(wàn)泰生物在投資者互動(dòng)平臺(tái)表示，公司九價(jià)HPV疫苗分兩階段建設(shè)六條原液生產(chǎn)線，設(shè)計(jì)產(chǎn)能為6000萬(wàn)支/年，這是二價(jià)苗的兩倍。萬(wàn)泰生物目前已完成第一階段兩條原液生產(chǎn)線的建設(shè)，暫無(wú)將九價(jià)疫苗生產(chǎn)線用于二價(jià)疫苗生產(chǎn)的計(jì)劃。

這是一個(gè)受到高度監(jiān)管行業(yè)，任何重大的或者微小的一些變更都要向監(jiān)管部門(mén)報(bào)備，北京一家制藥企業(yè)的質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人估算，普通的片劑藥品，擴(kuò)產(chǎn)能采購(gòu)設(shè)備一兩個(gè)月，設(shè)備調(diào)試+驗(yàn)證約10天到15天，生產(chǎn)三批樣品要有六個(gè)月研究時(shí)間，國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）審批時(shí)限90個(gè)工作日，算下來(lái)大概需要十個(gè)月的時(shí)間。

兩家國(guó)產(chǎn)廠商，目前二價(jià)HPV疫苗設(shè)計(jì)產(chǎn)能均為3000萬(wàn)支。現(xiàn)在，它們正逐漸成為這一細(xì)分領(lǐng)域的“主角”。

在中泰證券2023年4月發(fā)布的一份研報(bào)中顯示，2022年HPV批簽發(fā)448批次（+79.20%），其中GSK二價(jià)苗6批次（-40%），默沙東四價(jià)苗59批次（+73.53%），默沙東九價(jià)苗65批次（+51.16%），萬(wàn)泰滄海二價(jià)苗288批次（+76.69%），沃森生物二價(jià)苗批簽發(fā)30批次。

2023年一季度，二價(jià)苗均來(lái)自國(guó)產(chǎn)，其中萬(wàn)泰生物163批次（同從+79.10%），沃森生物13批次。

中銀醫(yī)藥分析認(rèn)為，目前二價(jià)HPV疫苗批簽發(fā)份額已基本為國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品占據(jù)，原因是“國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯”。

然而，未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)重點(diǎn)，在九價(jià)疫苗上。

天風(fēng)證券數(shù)據(jù)顯示，默沙東九價(jià)疫苗的國(guó)內(nèi)獨(dú)家代理商智飛生物，在2022年批簽發(fā)量1547.72萬(wàn)支（同比+51.65%），四價(jià)HPV疫苗1402.84萬(wàn)支（同比+59.37%）。

盡管批簽發(fā)數(shù)量增長(zhǎng)，但九價(jià)HPV疫苗仍然供不應(yīng)求。

2023年初，智飛生物與默沙東再次續(xù)約，約定將向默沙東持續(xù)采購(gòu)HPV疫苗、五價(jià)輪狀病毒疫苗等產(chǎn)品，基礎(chǔ)采購(gòu)金額合計(jì)超過(guò)1000億元，其中HPV疫苗采購(gòu)金額達(dá)到979.57億元，協(xié)議期至2026年底。

從2018年至今，智飛生物先后三次與默沙東簽訂關(guān)于九價(jià)HPV疫苗的合作協(xié)議，每次續(xù)約的約定采購(gòu)量都比上一個(gè)協(xié)議周期大增。據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)統(tǒng)計(jì)，2019年-2020年，智飛生物與默沙東的約定HPV疫苗采購(gòu)金額為180.02億元；2021年-2023年上半年，雙方的約定采購(gòu)金額為281.06億元，較上一個(gè)協(xié)議周期增加了56%；而最新合作協(xié)議簽署金額更是大增約248%至約1000億元。

而這三年，智飛生物的營(yíng)收也是逐年提升，財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2019年、2020年、2021年分別為105.87億元、151.90億元和306.52億元，僅用三年時(shí)間便實(shí)現(xiàn)營(yíng)收翻倍增長(zhǎng)，九價(jià)HPV疫苗的提振效應(yīng)由此可見(jiàn)一斑。

在沃森生物7月初舉辦的投資者交流活動(dòng)上，投資者曾問(wèn)及九價(jià)苗是否有“加速”可能。和以往的錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)不同，隨著國(guó)產(chǎn)九價(jià)疫苗陸續(xù)上市，HPV疫苗市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)即將展開(kāi)正面對(duì)決。