突發(fā)精神異常的背后警惕抗NMDAR腦炎

姚東陂

精神異常常使人痛苦不堪，“瘋子”“精神病”等不雅稱號存在于現(xiàn)代人久遠的記憶里。而在這背后，我們要高度警惕一個不易覺察的幕后黑手：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎。抗NMDAR腦炎并不多見，但也并非人們想象的那么少，更多的只是缺少發(fā)現(xiàn)。

康某某，男，17歲，學生。突然出現(xiàn)精神異常，有恐懼感、幻覺，夜間休息時自感有人在叫他，偶有半夜無目的外出游走。家中老人疑心其“鬼附身”，請來“神婆”驅(qū)鬼，效果不佳。無奈將其送至當?shù)鼐癫♂t(yī)院，一系列精神藥品治療后仍然沒有效果。

武某某，女，23歲，職員。近期突然情緒低落，易哭泣，本來性格開朗的人變得孤僻，不合群。同事誤以為其可能受到了精神刺激，勸說其到心理診所治療，不但沒有效果，反而癥狀愈演愈烈，易激惹，不時與人發(fā)生口角，偶有毆打家人。

上述兩位患者轉(zhuǎn)來我院后，均及時進行了腰穿檢查，發(fā)現(xiàn)腦脊液抗NMDAR抗體陽性，診斷“抗NMDAR腦炎”。經(jīng)過規(guī)范化免疫治療后，患者精神異常癥狀均消失，恢復了正常生活。

按基本病因，腦炎主要分為直接感染性、感染后及非感染性三大類。其中感染后及非感染性腦炎中，自身免疫性腦炎占20%左右。抗NMDAR腦炎是自身免疫性腦炎中最常見的類型，占該類患者的54%～80%。該病是神經(jīng)中樞自身抗原被免疫系統(tǒng)識別為外來抗原，而激發(fā)免疫殺傷功能引發(fā)的一系列炎性反應。2007年，Dalmau等首次提出了抗NMDAR腦炎概念。本病發(fā)病年齡6～64歲不等，發(fā)病率在5～10例/10萬／年，約77%成人病例首診于精神科。部分患者被誤診為一般病毒性腦炎。抗NMDAR腦炎男女患病比例約為1：3，其中女性患者中約52%伴有腫瘤，而男性患者僅為5%。

抗NMDAR腦炎的病因尚未完全明了，已知的病因有腫瘤f副腫瘤）、病毒感染等。其中卵巢畸胎瘤與女性患者有明顯相關性，其次為肺癌。腫瘤組織的某些蛋白質(zhì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有害抗體。另外，對51名單純皰疹病毒腦炎患者隨訪一年發(fā)現(xiàn)，有14人發(fā)生了自身免疫性腦炎，其中9人檢測到抗NMDAR抗體。故病毒性腦炎患者在病情恢復期出現(xiàn)病情反復或加重，除考慮病毒復燃外，需高度警惕繼發(fā)抗NMDAR腦炎。值得注意的是，腫瘤及感染因素可能僅與部分患者抗體產(chǎn)生有關，對大多數(shù)并不合并腫瘤或感染者的發(fā)病機制，包括抗原如何暴露、如何與免疫系統(tǒng)接觸，如何誘導機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應抗體，當前均尚不明確。抗NMDAR腦炎與基因的關聯(lián)也成為近年來的研究熱點，但這些研究都還存在著一定局限性。

部分抗NMDAR腦炎者發(fā)病前2周可出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、頭痛等前驅(qū)癥狀。早期可出現(xiàn)顯著精神癥狀，包括焦慮、妄想、躁狂等。其中強迫性攝食被認為是抗NMDAR腦炎的特征性表現(xiàn)。同時，抗NMDAR腦炎患者存在潛在自殺風險，需要密切監(jiān)測最初有精神癥狀的患者和服用抗抑郁藥的患者。在疾病過程中，患者可出現(xiàn)各種類型的癲癇發(fā)作、運動障礙、睡眠障礙及自主神經(jīng)功能障礙等。運動障礙以口—舌—面肌的不自主運動最為突出。睡眠障礙包括失眠、快速動眼睡眠期行為異常、日間過度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂等。自主神經(jīng)功能障礙主要表現(xiàn)為唾液分泌亢進、高熱、心動過速等。Bacchi等研究指出，兒童抗NMDAR腦炎表現(xiàn)與成人有所不同。

患者的腦脊液和（或）血清中檢測到抗NMDAR抗體，是診斷抗NMDAR腦炎的金標準。腦脊液白細胞通常輕度升高或者正常，細胞學多呈淋巴細胞性炎癥。腦脊液與血清抗體的起始稀釋度分別為1：1與1：10，血清抗體陽性率低于腦脊液。抗體滴度越高，往往預示著病情越重，但抗體陰性并不能完全排除診斷，應動態(tài)復查。少數(shù)病例疊加抗體介導的中樞炎性脫髓鞘病變，如抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性、神經(jīng)脊髓炎視譜系或髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體相關疾病。抗體的診斷價值通常大于隨訪價值，即患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)乃至痊愈，但抗體仍可能持續(xù)陽性。約1/2抗NMDAR腦炎患者的頭顱MRI表現(xiàn)異常，多為顳葉內(nèi)側(cè)或額葉的T2WI或FLAIR序列的高信號。腦電圖檢查價格相對低廉、普及率廣，對抗NMDAR腦炎的早期評估、診斷及預后判斷有重要價值。16%～63%該類患者的腦電圖表現(xiàn)為以額顳葉為主的非特異性慢波，7%～14%患者的腦電圖可完全正常。異常“8刷”可能為抗NMDAR腦炎的特征性表現(xiàn)，并多預示著病情較重及預后差。

抗NMDAR腦炎的免疫治療主要包括一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者。長程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復利妥昔單抗等。升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅用于難治性重癥患者。若使用二線免疫治療1～2個月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級至靜脈注射托珠單抗治療。添加免疫治療包括氨甲蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量白細胞介素2。合并腫瘤的要予以切除，但應剝除干凈，以免殘留病灶繼續(xù)刺激機體產(chǎn)生抗體，導致患者術后仍難康復。同時要制訂嚴密、安全的護理策略，提高治療依從性，提高患者及家屬的治療滿意度。

由于該病具有較高的復發(fā)比例，緩解期的患者需院外密切隨診。