鳶尾素與心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究

劉慧，梁影影，康大偉，李偉，李秀華

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科1，急診科2，老年病科3，河北 承德 067000）

隨著人口老齡化進程加快，心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥已成為重要的公共衛(wèi)生問題，充分研究疾病并進行有效治療顯得尤為重要。鳶尾素（Irisin）是一種調(diào)節(jié)能量代謝、改善線粒體功能的肌源性因子，自發(fā)現(xiàn)以來便受到醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)Irisin 與心力衰竭和骨代謝疾病存在密切聯(lián)系。因此，本文主要從Irisin 概述、Irisin 與心衰及骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系進行綜述，以期為疾病的研究和治療提供參考。

1 Irisin 概述

Irisin 是由Bostrom 教授團隊于2012 年首次發(fā)現(xiàn)并發(fā)表在《自然》雜志上的一種由112 個氨基酸殘基組成的肌動蛋白，它在運動或氧化應激時，通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ 協(xié)同激活因子1α 的調(diào)控，由Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白5 裂解而來[1]。Irisin 不僅在骨骼肌、心肌以及一些富含肌肉的器官中大量表達，在腦組織、肝臟、胰腺、骨骼、脂肪組織等處也可檢測到其表達[2]。Irisin 不僅能通過促進白色脂肪組織向具有分解代謝能力的棕色脂肪轉(zhuǎn)化來增加能量釋放、改善胰島素抵抗，還可以通過調(diào)控骨骼相關(guān)基因的表達來調(diào)節(jié)骨代謝，此外它還可以通過多種途徑在心力衰竭中發(fā)揮作用。

2 Irisin 與心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭，簡稱心衰，是由各種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導致心室收縮或充盈障礙，進而引起一系列癥狀和體征的臨床綜合癥，具有發(fā)病率高、住院率高和死亡率高的特點[3]。Irisin 與心衰關(guān)系密切，可用來診斷心衰、評估心衰嚴重程度、判斷心衰預后，此外Irisin 也是治療心衰的潛在靶點。

2.1 抑制心肌活性氧生成、減少氧化應激與炎癥反應氧化應激和炎癥反應與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而活性氧則在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示[4]，過量產(chǎn)生的活性氧會減弱機體抗氧化能力，導致蛋白質(zhì)、DNA 和脂質(zhì)氧化損傷，而氧化受損的細胞則會對心臟功能產(chǎn)生不利影響。Irisin 作為機體的保護性因子，可以通過抑制超氧化物歧化酶降解、誘導UCP2 過表達、提高心肌抗氧化酶活性、調(diào)控Nrf2表達等途徑來減少活性氧的生成。NLRP3 炎癥小體在氧化應激、炎癥反應中扮演重要角色，氧葡萄糖剝奪能夠激活ROS-NLRP3 炎癥信號通路，而Irisin 則可以對抗氧葡萄糖剝奪誘導的氧化應激和炎癥反應[5]。這提示Irisin 能夠通過抑制ROS-NLRP3 信號通路，降低NLRP3 炎癥小體的水平，調(diào)控線粒體生物合成和自噬系統(tǒng)，進而發(fā)揮抗炎、抗氧化應激作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[6]，Irisin 還可以通過抑制ROS/p38MAPK/NFκB 信號通路來降低炎癥基因的表達。

2.2 維持線粒體穩(wěn)態(tài) 線粒體穩(wěn)態(tài)異常主要包括線粒體代謝紊亂、結(jié)構(gòu)改變、功能下降等方面，它會導致心肌能量代謝障礙和氧化應激，與心肌肥大和心衰的發(fā)生關(guān)系密切。在生理狀態(tài)下，心肌細胞所需要60%～70%的能量來自于線粒體游離脂肪酸的氧化。心衰發(fā)生時，不僅線粒體外膜肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1的表達會降低，心肌代謝方式也會發(fā)生改變，導致游離脂肪酸利用減少以及脂肪酸在線粒體中攝取障礙。而Irisin 可與線粒體上解偶聯(lián)蛋白2 靶向結(jié)合，進而調(diào)控脂肪酸轉(zhuǎn)運、降低氧化應激反應，使心肌細胞的線粒體氧化應激和能量代謝保持動態(tài)平衡[7]。Ye X 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Irisin 能夠激活p38/MAPK/PGC-1α 通路進而提高線粒體功能。此外，Irisin 還可通過降低Caspase-3 酶活性、裂解ADP 核糖聚合酶，增加心肌細胞耐缺氧能力，進而抑制線粒體凋亡和腫脹，保護線粒體形態(tài)及功能正常[9]。

2.3 抗細胞凋亡 Nkx2.5+心臟祖細胞有促進心臟再生和心血管形成的能力。研究發(fā)現(xiàn)[10]，經(jīng)Irisin 處理過的心臟祖細胞其促進心肌細胞增殖、減少心肌細胞凋亡的作用更明顯，Irisin 能通過增加心臟祖細胞中Ki67 及磷酸化組蛋白3 表達、降低脫乙酰酶組蛋白4 水平、增加P38 乙酰化來發(fā)揮抗凋亡作用。盧林鶴等[11]通過對阿霉素處理過的H9C2細胞研究發(fā)現(xiàn)，Irisin 能通過PI3K/Akt 信號通路來抑制Bax凋亡蛋白表達和凋亡通路關(guān)鍵激酶Caspase3 的活性，促進抗凋亡蛋白Bcl-2 表達，進而逆轉(zhuǎn)阿霉素誘導的心肌細胞凋亡。

2.4 抑制心室重構(gòu) 心室重構(gòu)不僅是心衰發(fā)生的獨立危險因素，還是心衰患者出現(xiàn)不良結(jié)局的重要原因，因此抑制心室重構(gòu)對于治療心衰、延緩心衰進程十分重要。Yu Q等[12]對人工主動脈縮窄術(shù)誘發(fā)心肌肥大模型小鼠應用Irisin 治療后發(fā)現(xiàn)心臟功能得到明顯改善，心臟肥大和纖維化明顯減弱，這說明Irisin 在心衰患者中有抗心肌纖維化、抑制心室重構(gòu)的作用，但具體的作用機制目前尚未明確。Peng Q等[13]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的Irisin 通過對miR-19b/AKT/mTOR 信號通路的調(diào)控來促進H2O2處理的H9c2 細胞的增殖、降低心肌細胞凋亡，進而達到抗心肌重構(gòu)的目的，且Irisin 濃度越高，作用越明顯。Irisin 還可通過Nrf2 介導的ROS/TGFβ1/Smad2/3 信號軸，來抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心臟纖維化[14]。此外，自噬體過量蓄積和自噬流受損是心衰和心臟重構(gòu)的重要病理基礎。Li R等[15]研究證明了Irisin 對心肌的保護作用是通過激活AMPK-ULK1 信號通路誘導保護性自噬和自噬流來實現(xiàn)的。還有研究發(fā)現(xiàn)[16]，Irisin 能通過增加心肌細胞自噬體標記物LC3Ⅱ的表達、降低P62 的水平來發(fā)揮保護性自噬作用，從而可阻斷心肌細胞凋亡信號通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心室重構(gòu)。

3 Irisin 與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加為特征，易發(fā)生骨折的全身性慢性骨病[17]。成骨與破骨是骨代謝中兩個截然相反的過程，它們相互制衡共同參與骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。骨質(zhì)疏松的發(fā)生不僅與生活方式、年齡、激素、代謝疾病、遺傳等因素相關(guān)，還與Irisin 密切相關(guān)。

3.1 Irisin 在骨形成過程中的作用 成骨細胞由間充質(zhì)始祖細胞分化而來，在骨形成和骨重建過程中起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，Irisin 可通過p38/ERK 信號通路來提高成骨細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（Runx2，Osx）、早期成骨細胞分化基因（ALP，ColIa1）、后期分化基因（OC，OPG）的mRNA 水平，以及成骨細胞中磷酸化的p38 和ERK 蛋白水平，進而促進成骨細胞的增殖和分化。Yang J等[19]研究表明，Irisin 不僅能促進成骨細胞增殖分化，并且還能在體外誘導骨礦化結(jié)節(jié)的形成。Xue Y等[20]通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，Irisin通過整合素αV 受體激活BMP/SMAD 信號，促進Smad1/5/9 的磷酸化。而Smad1/5/9 激活后能促進ALP、RUNX2、Osterix、OPN 等靶蛋白的表達[21]，促進MSCs 成骨分化，進而改善小鼠骨量、骨強度和骨結(jié)構(gòu)，還能抑制BMMs 的破骨激活。炎癥反應、巨噬細胞極化與骨代謝密切相關(guān)。Irisin 可通過Nrf2/NL RP3 途徑來降低IL-6、TNF-α 等炎癥因子的水平[22]，還可以通過AMPK 磷酸化途徑來抑制脂多糖誘導的炎癥因子生成、誘導M1 巨噬細胞向M2 表型極化[23]，進而提高成骨細胞活性、抑制成骨細胞凋亡，減少破骨細胞數(shù)量。此外，線粒體糖酵解途徑和氧化磷酸化途徑為骨細胞的增殖和分化提供能量需求[24]，有利于提高骨的形成。一旦線粒體功能障礙，就會導致能量缺乏、氧化應激加重，進而導致成骨分化抑制、骨細胞凋亡增加。而研究發(fā)現(xiàn)[25，26]，Irisin 不僅能抑制炎癥細胞因子誘導的線粒體損傷，包括ATP 產(chǎn)生、線粒體自噬和ROS 產(chǎn)生，還可以減輕過氧化氫誘導的氧化應激和細胞功能障礙，從而延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生。因此，在促進成骨方面，Irisin 不僅通過經(jīng)典的Wnt/β-catenin 途徑發(fā)揮作用，還能夠通過調(diào)控p38/ERK 信號通路、BMP/SMAD 信號通路、Nrf2/NLRP3 信號通路、調(diào)節(jié)巨噬細胞極化、改善線粒體功能等途徑調(diào)節(jié)骨的形成。

3.2 Irisin 在骨吸收過程中的作用 破骨細胞是骨吸收過程中的主要功能細胞，在骨吸收中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，該細胞過度激活會使骨密度和骨量下降、骨微結(jié)構(gòu)破壞，最終造成骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，Irisin 可以劑量依賴性地抑制M-CSF 和RANK 誘導的破骨細胞形成，顯著降低細胞RANKL水平和RANKL/OPG 的比值。而RANKL/OPG 比值的下降會抑制破骨細胞分化，導致不成熟的破骨細胞增多，使其無法發(fā)揮骨吸收作用。Zhu X等[28]用r-Irisin 處理破骨前體RAW264.7 細胞，發(fā)現(xiàn)Irisin能下調(diào)RANKL/JNK 信號通路、RANKL/NF-κB 信號通路、RANKL/AKT 信號通路，顯著降低RANKL 誘導的破骨細胞分化標志物酒石酸抗酸性磷酸酶、組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶9、活化T 細胞核因子、鈣調(diào)磷酸酶的mRNA 和蛋白水平，減少trap 陽性多核細胞的數(shù)量，降低c-Fos 的表達，進而導致破骨前體細胞增殖增加，但破骨細胞分化減少，抑制破骨細胞骨吸收活性。Irisin 對破骨細胞分化的抑制作用是明確的，但對破骨細胞的增殖是促進還是抑制目前尚有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)[29]，Irisin 能增加破骨細胞的數(shù)量和大小。目前，關(guān)于以上研究結(jié)果不同的原因尚未可知，因此還需要更多研究來探究Irisin對破骨細胞的作用。

4 心力衰竭和骨質(zhì)疏松的關(guān)系

心衰和骨質(zhì)疏松癥是老年人中較為常見的兩種慢性疾病，這兩種疾病常常相伴而行。心衰患者骨密度更低，且骨密度與心衰NYHA 分級有明顯相關(guān)性，即NYHA 分級越高，骨密度越低[30]。反之，骨質(zhì)疏松癥患者則會增加心衰的發(fā)病風險[31]。這說明骨質(zhì)疏松與心衰之間可能存在密切聯(lián)系。這兩者之間不僅有相同的影響因素，如高齡、體力活動、營養(yǎng)狀況、藥物影響等，在分子機制上也有共同之處。馬騰等[32]應用生物信息學方法對心衰和骨質(zhì)疏松進行靶基因和通路分析，發(fā)現(xiàn)這兩種疾病有相同的交集靶點如IL6、TNF、IL-10 等和共同的信號通路，如PI3K-Akt、MAPK、FoxO、HIF-1、ROS/NLRP3 信 號通路等。這些發(fā)現(xiàn)在分子層面上闡明了兩種疾病之間的關(guān)系。

5 總結(jié)及展望

Irisin 通過抑制心肌活性氧生成、減少氧化應激與炎癥反應、維持線粒體穩(wěn)態(tài)、抗細胞凋亡、抑制心室重構(gòu)等方面在心衰患者中發(fā)揮保護作用。在骨質(zhì)疏松中，Irisin 則通過促進骨形成、抑制骨吸收雙重作用來增加骨量和骨密度。但目前Irisin 在這兩種疾病中發(fā)揮作用的確切機制、細胞通路尚未明確，因此未來還需進一步研究。此外，心衰和骨質(zhì)疏松癥的共同信號通路也是未來研究的熱點，而Irisin 能否通過這些通路在心衰和骨質(zhì)疏松中同時發(fā)揮保護作用，能否在未來成為同時治療這兩種慢性疾病的潛在作用靶點還需更多的實驗來驗證。