腸道微循環與腸道相關疾病關系的研究進展

付孫靜 姚玉龍 許夢婷 劉明明

微循環是由微動脈、毛細血管和微靜脈構成的血管系統，可為人體器官和組織新陳代謝提供物質交換和能量傳遞場所，參與維持器官和組織正常生理功能。腸道微循環功能紊亂可影響腸道的消化吸收和屏障功能，引起機體代謝紊亂。近年來的研究表明，腸道微循環功能障礙參與了腸道炎性疾病的發生和發展。本文就腸道微循環功能障礙的共性病理機制、腸道微循環功能障礙與腸道相關疾病的關系，以及靶向腸道微循環的治療策略作一綜述，為臨床實踐提供參考依據。

1 腸道微循環概述

腸道是一個高度血管化器官，腸壁自內向外依次為黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜。生理狀態下，腸道接收20%～25%心輸出量的血流供應；靜息狀態下，約75%血流分布在黏膜層，為腸絨毛、腸上皮細胞提供營養[1]。腸系膜上動脈分支穿過肌層至黏膜下層，依次形成一至三級微動脈進入黏膜直至絨毛頂端，形成網狀毛細血管，經毛細血管后靜脈進入黏膜下層集合靜脈，匯入腸系膜上靜脈。腸道微循環負責氧氣、營養物質和代謝產物的輸送，對腸道的營養物質吸收、分泌和免疫調節功能的維持至關重要[2]。

2 腸道微循環功能障礙的共性病理機制

腸道微循環功能障礙的特點是微血管收縮、舒張異常導致血流灌注不足，涉及腸道微血管內皮細胞功能障礙、微循環血流灌注調節障礙、免疫炎性反應失衡等共性病理機制。

2.1 微血管內皮細胞功能障礙

微血管內皮細胞是腸道微血管的主要組成細胞，其功能障礙可先于結腸炎等腸道疾病病理特征出現[3]。腸道慢性炎性反應區域內微血管內皮細胞功能障礙與過度氧化應激有關，包括微血管內皮細胞緊密連接被破壞、完整性喪失伴腸黏膜水腫、紅細胞外滲、局灶性微動脈及微靜脈內皮細胞壞死等病理特征。腸道微血管內皮細胞中血管內皮生長因子-磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B-內皮型一氧化氮合酶（VEGF-PI3K/Akt-eNOS）信號通路異常會抑制一氧化氮（NO）合成，導致腸黏膜微循環血流灌注減少[4]。1-磷酸鞘氨醇受體2/Ras 同源基因家族成員A/Rho 相關卷曲螺旋形成蛋白激酶1（S1PR2/RhoA/ROCK1）信號通路可通過誘導腸道微血管內皮細胞屏障損傷和M1 巨噬細胞極化，促進炎癥性腸?。↖BD）等腸道疾病的發生[5]。此外，腸道微血管內皮細胞功能障礙時，可通過Toll 樣受體和NOD 樣受體依賴方式促進腸道微血管生成[6]，增大黏膜微血管網絡面積使其更適合募集免疫細胞，從而介導腸道持續性炎性反應。

2.2 微循環血流灌注調節障礙

除腸道神經系統、胃腸激素、腸肽，以及旁分泌和自分泌的神經體液調節機制外，腸道微循環血流灌注還受舒張和收縮血管活性物質調節。代謝、氧分壓、pH 等均可影響血管擴張因子NO 和前列環素，以及血管收縮因子內皮素-1（ET-1）的分泌。血管收縮因子和血管擴張因子之間存在動態平衡，腸道微血管內皮細胞功能障礙推動收縮因子和舒張因子之間的動態平衡向收縮因子傾斜，導致腸黏膜缺血及腸組織損傷。多種病理因素導致機體灌注壓降低時，腸道微循環血流灌注速度下降，微血管床開放，微血管內皮細胞釋放大量微血管活性調控因子。上述腸道微循環低灌注狀態在平均動脈壓等大循環指標恢復正常后仍然存在，從側面證實了腸道微循環病理機制的重要性[7]。

2.3 免疫炎性反應失衡

細菌內毒素（LPS）等因素導致的腸道微循環炎性反應可介導中性粒細胞活化，分泌多種炎性介質和活性氧，引起瀑布式炎性級聯反應，損傷腸道微血管內皮細胞，使血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、單核細胞趨化蛋白-1 等表達上調，招募大量免疫炎性細胞聚集并黏附于微血管內皮細胞，同時促進血小板活化，導致腸道微血管中大量微血栓形成，進而損傷腸上皮細胞。此外，免疫炎性反應失衡可促使微血管內皮細胞肌球蛋白輕鏈磷酸化，細胞骨架肌動蛋白微絲收縮，微血管內皮細胞收縮，從而使腸道微血管通透性增高。腸道微血管內外滲透壓差可使微血管受到壓迫，從而加劇微血管管腔狹窄，加重腸黏膜缺血、缺氧程度。

3 腸道微循環功能障礙與腸道相關疾病

3.1 IBD

IBD 包括克羅恩病 （CD）和潰瘍性結腸炎（UC），其臨床特征為難治性炎性潰瘍和腸道損傷，典型微循環病理特征為過度炎性反應刺激引發凝血級聯反應，導致微血栓形成[8]。腸黏膜缺氧、缺血使IBD 的發病機制進一步復雜化，炎性反應與腸道微血管內微血栓大量形成的惡性循環促使IBD 進展。此外，IBD 患者結腸微血管功能障礙和微血管內皮細胞屏障損傷導致結腸組織血流灌注不足，腸黏膜潰瘍愈合不良。炎性組織中微血管內皮細胞與白細胞間的黏附顯著增多，初始免疫細胞群募集至腸道微血管，形成富含抗原的環境，促進腸道發生免疫炎性反應。IBD 患者微動脈擴張能力減弱，進一步導致腸黏膜血流灌注不足[9]。腸道炎性反應上調VEGF、成纖維細胞生長因子（FGF）等血管生長因子和缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）信號通路表達，促進微血管新生和重塑，招募更多的免疫炎性細胞，導致IBD 患者腸黏膜潰瘍和損傷遷延不愈。

3.2 壞死性小腸結腸炎

壞死性小腸結腸炎（NEC）是一種以腸道缺血、炎性反應和腸道微循環功能紊亂導致嚴重腸壞死為特征的新生兒腸道炎性疾病，其發病機制尚未明確，與早產兒出生后腸道血流灌注迅速增多、腸道微循環調節系統尚未成熟導致ET-1/NO 介導的微血管收縮-舒張失衡有關[10]。產后應激和配方奶喂養易破壞腸道微血管內皮細胞功能，表現為微動脈血管收縮、毛細血管灌注不足、腸黏膜內皮細胞屏障功能破壞，以及毛細血管后微靜脈炎性細胞浸潤和激活等。此外，胎盤血管阻塞性病變或嚴重先天性心血管畸形等導致的缺血、缺氧也可通過損傷腸道微血管內皮細胞導致腸道微循環功能障礙，誘發NEC[11-12]。遠程缺血調理通過NO 和硫化氫介導的微血管舒張使腸道微循環血流灌注增多，在NEC早期可減輕腸道損傷并延長患者生存期，這提示腸道微循環參與了NEC 的發病機制[13]。

4 靶向腸道微循環的治療策略

目前應用于IBD 等疾病的臨床治療藥物仍然存在局限性，如需持久用藥、緩解率不佳等。以腸道微血管通透性、微血管內皮細胞功能、微循環免疫炎性反應等腸道微循環層面為切入點的干預手段有望為臨床治療腸道相關疾病提供新的候選策略。

4.1 干細胞與免疫抑制劑

骨髓干細胞移植分化的腸道微血管內皮細胞通過分泌細胞因子，參與調節腸上皮細胞增殖、分化和黏膜保護，以及促進傷口愈合、協助水和電解質運輸、促進細胞外基質代謝和基底膜生長的過程，并可通過修復IBD 模型小鼠受損的腸道微循環而促進腸上皮細胞再生[14]。納塔利珠單抗和維多利珠單抗可結合整合素α4 以抑制白細胞黏附和遷移，對常規治療失敗的中重度CD 活躍期患者有一定的療效[15-16]。英夫利昔單抗通過破壞TNF-α依賴性VEGF-A 介導的、由炎性反應誘導的血管生成，從而抑制黏膜炎性反應[17]。研究表明，接受英夫利昔單抗治療的CD 患者的腸道微血管內皮細胞中VCAM-1 和CD40 的表達下調。抑制高遷移率族蛋白B1 表達可上調eNOS 表達，從而升高NO水平，減少氧自由基生成，增加腸道微循環血流灌注，最終減輕NEC 患者的腸道損傷[18]。

4.2 小分子藥物和生物醫學工程

褪黑素通過抗氧化及清除活性氧等機制，調控免疫細胞募集，減少腸道微血管中微血栓的形成[19]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）前體煙酰胺核苷可通過NAD+/沉默信息調節因子1（SIRT1）/eNOS 信號通路促進eNOS 活化和NO 生成，使腸道微血管內皮細胞免受氧化損傷，從而改善NEC應激后腸道微循環血流灌注[20]。L-精氨酸是NO的合成底物，可通過促進微血管內皮細胞生成NO并糾正NO/ET-1 失衡，改善小腸絨毛微血管的血流動力學，增加腸道微循環血流灌注[21]。谷氨酰胺除通過合成谷胱甘肽發揮腸道微循環抗炎、抗氧化等作用外，還可通過熱休克蛋白抑制微血管內皮細胞凋亡，促進腸道微血管擴張。此外，腸腔注射外源性胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）可上調腸組織中VEGF 蛋白表達，促進腸道微血管內皮細胞增殖和微血管生成，減輕NEC 模型小鼠的腸道損傷[22]。新型HIF 脯氨酰羥化酶抑制劑CG-598能穩定腸組織中的HIF-1α，并增強腸道屏障功能，從而調控IBD 患者的腸道炎性反應[23]。肝素結合表皮生長因子可通過抑制微動脈收縮、微血管內皮細胞凋亡及微血管炎性反應與中性粒細胞-內皮細胞異常相互作用，降低微血管阻力，改善微循環血流灌注，降低腸道損傷嚴重程度。通過銀離子介導的、金屬配體與巰基功能化血清白蛋白和肝素交聯合成的、具有抗微血栓和抗炎作用的蛋白水凝膠，可有效抑制IBD 患者腸道炎性微血栓形成，降低出血風險[24]。另有研究表明，通過AAV8-TBG搭載核心元件對UC 的多個靶基因（TNF-α、B7-1和整合素α4）同時干預，其治療效果優于單獨靶向TNF-α基因的英夫利昔單抗[25]。

4.3 中藥制劑

木犀草素（3, 4, 5, 7-四羥基黃酮）是一種具有微血管保護作用的類黃酮[26]，可抑制細菌LPS 誘導的白細胞與微血管內皮細胞間的黏附，使腸道微循環血流灌注增多[27]。小檗堿、白頭翁素等可引起腸道微血管內皮細胞分泌NO 增多，促進腸道微血管舒張。益氣活血解毒法 （益氣復脈注射液等）可通過減少血小板、中性粒細胞向炎性反應部位聚集，抑制黏附分子表達，減少白細胞與微血管內皮細胞間的黏附，從而減輕黏膜局部炎性浸潤，改善腸道微循環高凝狀態，緩解黏膜和黏膜下水腫，促進UC 患者潰瘍愈合[28]。三七、附子、干姜等中藥可通過促進微血管生成，改善UC 患者腸黏膜微循環功能障礙，緩解結腸組織缺氧，抑制氧化應激和免疫炎性反應。

5 小結與展望

腸道微循環對維持腸道正常生理功能至關重要，其結構和功能障礙是NEC、IBD 等腸道疾病的共性病理機制之一。腸道微血管內皮細胞功能障礙、微血管收縮-舒張失衡及免疫炎性反應失衡促進了腸道疾病的發生和發展。靶向腸道微循環的小分子藥物、中藥制劑、免疫抑制劑和干細胞等可通過改善腸道微血管通透性，調節微血管收縮-舒張平衡，保護腸道微血管內皮細胞功能，抑制腸道微循環局部炎性反應等，為腸道疾病的治療提供新的候選策略。值得注意的是，上述基于微循環的治療策略證據多來源于動物實驗或小樣本臨床觀察性研究，今后仍需開展臨床多中心、大樣本、前瞻性隊列研究，以探索其在上述腸道疾病的臨床治療和預防中的轉化醫學價值。