晚期乳腺癌新發腦轉移患者繼續曲妥珠單抗治療或更換TKI 治療的療效和安全性比較

陳佳欣，張會強，周金妹，吳雪雪，張少華，江澤飛，王 濤解放軍醫學院，北京 0085；解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部，北京 0007；安徽醫科大學，安徽 合肥 00；南方醫科大學，廣東 廣州 5055

人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 作為乳腺癌的驅動基因，其過度表達發生于20%的乳腺癌患者中，與患者的不良預后相關，但同時也是抗HER2 治療的預測因子[1]。目前以抗HER2 抗體藥物曲妥珠單抗為基礎的方案是HER2 過度表達轉移性乳腺癌患者的標準療法[2-3]。然而約1/3 接受曲妥珠單抗治療的患者最終會發生腦轉移[4]。當伴有多個顱外轉移(骨骼、肝和肺)時，HER2 陽性腦轉移發生率更高[5-9]。腦轉移患者治療效果差[6-7,10]，中位生存期僅17.1 ~ 23.5 個月[8,11]。研究顯示，對于腦轉移單發或合并顱外病灶穩定的曲妥珠單抗治療患者，建議繼續使用曲妥珠單抗治療，可通過對顱外病灶的控制來提高總體生存率[12]。近幾年，隨著腫瘤靶向治療的進步，越來越多小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)類藥物在腦轉移治療中起到了積極作用[13]。拉帕替尼是靶向HER1、HER2 的可逆TKI 藥物。在LANDSCAPE研究中，拉帕替尼聯合卡培他濱治療未經放療的晚期乳腺癌腦轉移患者顱內緩解率(central nervous system objective response rate，CNS-ORR)達57.1%，推遲放療時間8.3 個月，對腦轉移顯示出較好是療效[14]。吡咯替尼是靶向HER1/HER2/HER4 的不可逆強效TKI 藥物。Ⅲ期PHENIX 研究顯示，吡咯替尼能夠推遲無癥狀晚期乳腺癌腦轉移患者的腦部病灶進展時間[15]。在PERMEATE 研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱治療放療后進展的晚期乳腺癌腦轉移患者CNS-ORR 為42.1%，無進展生存期(progression free survival，PFS) 為5.6 個月；治療未經放療的腦轉移患者CNS-ORR 為74.6%，PFS為11.3 個月[16]。最新的NCCN 指南推薦對于新診斷的HER2 陽性乳腺癌腦轉移患者，局部癥狀可控，可以首先考慮抗 HER2 藥物治療[17]。但對于在曲妥珠單抗類藥物治療過程中，顱外病灶穩定，而顱內病灶新發或進展的患者，繼續抗體類藥物治療還是換用TKI 藥物預后更好，并無大樣本量研究數據給予臨床實踐指導。 因此，本項真實世界臨床研究，將曲妥珠單抗治療中顱外病灶穩定的新發腦轉移患者分為繼續曲妥珠單抗治療和更換TKI 治療兩組，比較兩組患者的療效和安全性。為腦轉移患者抗HER2 治療藥物選擇提供臨床證據。

對象與方法

1 研究對象 選取2007 年5 月 - 2021 年12 月就診于解放軍總醫院第五醫學中心的女性晚期乳腺癌患者。納入標準 ：(1)應用以曲妥珠單抗為基本方案治療的晚期乳腺癌患者；(2)乳腺癌原發灶經組織病理學證實的HER2 陽性乳腺癌；(3)治療后出現顱內轉移并經MRI 證實的腦轉移；(4)按照實體瘤評效標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) V1.1，至少存在1 個顱內可測量病灶；(5)重要臟器功能基本正常，ECOG 評分0 ~ 1 分，無治療禁忌證。排除標準：(1) ECOG 評分大于2 分；(2)臨床治療數據失訪者。

2 相關定義及標準 (1) HER2 表達： HER2 過表達定義為免疫組化膜染色分數為3+ 。HER2 陰性分為HER1+ 和0 分。當HER2 免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)評分不明確(2+)時，進行熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH) 檢測。FISH 檢測按照 ASCO/CAP 標準[18]，HER2/CEP17 比值≥2.0 或 HER2 基因拷貝數≥6 時，則可判斷為HER2 陽性。

(2)激素受體(hormone receptor， HR) 表達：IHC 法檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR) 的狀態。ER、PR 免疫組織化學檢測的陽性閾值為≥1%。其中 HR 陽性定義為ER 或PR 陽性，HR 陰性定義為ER 陰性且PR 陰性。

3 分組及治療 按照治療方案分為A、B 兩組。A 組接受以曲妥珠單抗為主的治療方案，而B 組接受以小分子TKI 治療為主的治療方案(本研究中包括拉帕替尼或吡咯替尼)。A、B 兩組患者確診腦轉移后是否接受腦部局部治療不做限制。

4 療效評估 主要結局指標為總生存期(overall survival，OS) 和顱內無進展生存期(intracranial progression free Survival，IC-PFS)；次要結局指標為客觀緩解率和臨床獲益率。

指標定義： 可測量病灶均有治療前的基線測量，定期進行影像學檢查和測量，顱內病灶采用增強核磁檢查評估顱內病灶大小。按照RECIST 1.1 標準：完全緩解(complete response，CR)為所有目標病灶消失；部分緩解(partial response，PR)為基線病灶長徑總和縮小≥30%；進展(progressive disease，PD)為基線病灶長徑總和增加超過20%，最小絕對值升高 5 mm 或出現新病灶；疾病穩定(stable disease，SD)為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR 或有增加但未達PD。客觀緩解率(objective responserate，ORR) = CR + PR，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR) = CR + PR + SD≥6 個月，OS 為確診乳腺癌至死亡時間，IC-PFS 定義為開始治療至第1 次顱內病灶發生PD 的時間。無病生存期(disease free survival，DFS) 定義為從手術切除到局部復發的時間。

5 統計學方法 采用SPSS 22.0 完成所有統計檢驗。連續性變量符合正態分布以xˉ±s表示，不符合正態分布以Md(IQR)表示， 兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗(正態資料)或秩檢驗(偏態資料)。率的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 曲線預估無進展生存期、總生存期及置信區間，同時依據臨床關注的重要指標(如HR 陽性表達) 采用log-rank 檢驗進行亞組生存分析。均為雙側檢驗，顯著性水平α=0.05。

結 果

1 研 究 對 象 基 線 特 征 本 研 究 共 納 入2007 年5 月 - 2021 年12 月就診于解放軍總醫院第五醫學中心的乳腺癌腦轉移患者74 例，其中曲妥珠單抗組38 例，TKI 組36 例。兩組患者均為女性，中位年齡分別為49.5 歲和44 歲，兩組患者的中位DFS 分別為17 個月和16 個月。兩組中位年齡、激素受體類型、TNM 分期、診斷時腦轉移數目、是否腦膜轉移、診斷腦轉移后有無癥狀、顱外轉移、既往曲妥珠單抗治療PFS、腦部病灶是否接受局部放療的差異均無統計學意義。患者基線信息見表1。

表1 乳腺癌腦轉移患者基線信息Tab. 1 Baseline characteristics of breast cancer patients with brain metastases

截至2022 年4 月，A 組共38 例患者，其中25 例患者結束以曲妥珠單抗為主的方案治療并觀察到IC-PFS，25 例患者因為疾病進展或其他原因死亡；B 組共36 例患者，其中23 例患者結束以小分子TKI 為主的方案治療并觀察到IC-PFS，20 例患者因為疾病進展或其他原因死亡。

2 療效及生存分析 曲妥珠單抗治療腦轉移患者的顱內病灶ORR 和CBR 分別為23.7%和63.2%，而TKI 組分別為41.7%和75.0%(表2)。對于既往接受曲妥珠單抗治療有效、顱外病灶穩定的新發腦轉移患者，繼續曲妥珠單抗與換用TKI 治療，兩組中位顱內無進展生存期分別為9 個月和8 個月(P=0.400)(圖1)，兩組中位總生存期分別為75個月和96 個月(P=0.140)(圖2)。

圖1 兩組顱內無進展生存曲線F ig.1 IC-PFS curves of the two groups

圖2 兩組總生存曲線F ig.2 OS curves of the two groups

表2 兩組患者顱內療效比較(例，%)Tab. 2 Comparison of efficacy between the two groups (n, %)

3 HR 陽性和HR 陰性患者的生存分析 臨床實踐中知，HR 陽性可能與臨床療效和患者預后密切關聯。進一步比較HR 陽性與HR 陰性患者的生存資料：接受TKI 治療的新發腦轉移患者中，相比HR 陰性患者，HR 陽性患者具有更長的IC-PFS(P=0.008)(圖3)。接受曲妥珠單抗治療的新發腦轉移患者中，HR 陽性患者與HR 陰性患者的生存時間無統計學差異(P=0.241)，但HR 陽性患者的ICPFS 比HR 陰性患者稍長(圖4)。

圖3 TKI 治療組激素受體陽性和激素受體陰性患者顱內無進展生存曲線Fig.3 IC-PFS curves of hormone receptor-positive and hormonereceptor-negative patients in the TKI therapy group

圖4 曲妥珠單抗治療組激素受體陽性和激素受體陰性患者顱內無進展生存曲線Fig.4 IC-PFS curves of hormone receptor-positive and hormonereceptor-negative patients in the trastuzumab group

4 安全性分析 兩組患者均未發生急性腦水腫、認知功能障礙等嚴重不良反應，A 組最常見的不良反應為疲勞(28.9%)，B 組最常見的不良反應為腹瀉(75.0%)。A 組共有34.2%(13/38) 患者發生3 級以上不良反應，B 組共有41.7%(15/36)患者發生3 級以上不良反應。A、B 兩組均未發生治療相關死亡事件。見表3。

表3 兩組治療相關不良反應比較(例，%)Tab. 3 Comparison of treatment-related adverse reactions between the two groups (n, %)

討 論

乳腺癌腦轉移是目前威脅患者生命的主要因素，鑒于各新藥臨床試驗的入組人群大多排除了乳腺癌腦轉移患者，針對乳腺癌腦轉移的治療研究相對較少[19]。本研究是一項真實世界回顧性研究，主要入組人群包括接受曲妥珠單抗治療有效、顱外病灶穩定的新發乳腺癌腦轉移患者，擬比較該類患者繼續曲妥珠單抗治療與換用TKI 治療的療效和安全性，為腦轉移患者提供更多治療選擇，以更好地改善HER2 陽性乳腺癌腦轉移患者的生存。 既往研究顯示，吡咯替尼聯合卡培他濱治療乳腺癌腦轉移患者的CNS-ORR 為42.1% ~74.6%[15-16]。而 在 本 研 究 中，TKI 組 的ORR 和CBR 分別為41.7% 和75.0%，優于曲妥珠單抗治療組，但低于既往已發表研究結果[20]。這可能與本研究治療方案以TKI 類藥物為主，對其聯合用藥未做限制有關，但本研究更能反映真實的臨床信息。 研究表明，相較小分子TKI 類，大分子單克隆抗體類在透過血腦屏障方面不具有優勢[21-22]，但尚無前瞻性臨床研究比較TKI 類藥物與單克隆抗體類藥物對腦轉移病灶的療效。一項比較曲妥珠單抗與拉帕替尼對新發腦轉移患者療效的回顧性研究顯示，相比曲妥珠單抗治療組，拉帕替尼治療組的PFS 和OS 均未顯示出生存獲益(PFS：12.2 個月vs9.9 個月，P=0.09；OS：33.7 個月vs28.5 個月，P=0.28)[23]。現有指南對這一人群的治療方案也無明確推薦，建議可考慮繼續曲妥珠單抗靶向治療，也可換用TKI 藥物治療。因此對于腦轉移患者，仍需更多隨機對照試驗探索最佳治療模式。 本研究發現，既往接受曲妥珠單抗治療有效的患者換用TKI 藥物，總生存更能表現出優勢。CLEOPATRA 研究顯示，抗HER2 靶向治療可能延長患者的OS[24]。而小分子TKI 藥物拉帕替尼聯合卡培他濱的治療方案已經在既往研究中證實對HER2 陽性晚期乳腺癌顱外病灶治療有效，且LANSCAPE 研究首次證實抗HER2 的小分子TKI藥物治療HER2 陽性乳癌腦轉移患者有效[14,25]。PHENIX 研究結果顯示，腦轉移患者吡咯替尼聯合卡培他濱的PFS 可達6.9 個月，可以看到吡咯替尼治療腦轉移有一定效果[15]。最新的PERMEATE研究顯示，吡咯替尼治療乳腺癌腦轉移患者PFS可達5.6 ~ 11.3 個月，與顱外病灶效果相當，似乎TKI 類藥物對延長患者生存更具優勢，篩選優勢人群個體化治療顯得更加重要。 亞組分析顯示，激素受體陽性的乳腺癌腦轉移患者更能從TKI 的治療中獲益，而對于接受曲妥珠單抗治療的患者，其激素受體狀態似乎并不影響IC-PFS 時間。兩組患者均未對患者接受內分泌治療情況進行限定[26]，因此TKI 治療組具有更長的IC-PFS，而曲妥珠單抗組未顯示出統計學差異，這可能與兩組患者接受內分泌治療情況不同有關。本研究對于篩選曲妥珠單抗或TKI 的最佳治療人群借鑒意義較小，未來仍需開展更多前瞻性大樣本量研究，探索適用腦轉移患者的最優治療模式。 本研究的安全性分析與既往已發表數據一致[16,24]。兩組患者中均未出現急性腦水腫、認知功能障礙等嚴重不良反應，說明無論是曲妥珠單抗還是TKI 治療的乳腺癌腦轉移患者，總體安全性和耐受性尚可。 本研究仍然存在一定局限性，研究樣本量較小，研究結果也存在一定的偏倚和混雜因素，未來仍需開展大型隨機對照研究，更好地比較不同抗HER2藥物對乳腺癌腦轉移患者的療效，選擇最佳治療人群，提高患者的生存期。

作者貢獻陳佳欣：文章構思、數據收集分析、文章撰寫等；張會強、周金妹、吳雪雪：數據收集分析；張少華、江澤飛：文章設計、撰寫、修改等；王濤：文章構思、指導、撰寫及修改工作。所有作者均審閱了手稿。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數據共享聲明本篇論文相關數據可依據合理理由從作者處獲取，Email：amberchenjx@163.com。