糖負荷后胰島細胞功能變化與老年男性糖尿病高危人群死亡風險的相關性分析

劉倩倩，胡 帆，曾 靜，馬麗超，閆雙通，李春霖，田 慧，龔燕平解放軍總醫院第二醫學中心內分泌科，國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 00853；解放軍醫學院，北京 00853

世界范圍內糖尿病的患病率和發病率逐年攀升，全球1/4 糖尿病患者來自我國[1]。2013 年調查顯示，我國老年糖尿病患病率在20%以上，2017年已上升至30%[2-3]。眾多研究表明，糖尿病患者的全因死亡率顯著高于非糖尿病患者，且糖尿病的死亡率隨著年齡的增長而增加[4-7]。男性是糖尿病的高危人群，其2 型糖尿病發病率和死亡率均高于女性[1]。多項隊列研究和Meta 分析表明，強化控制2 型糖尿病患者的血糖，對心血管及全因死亡率的影響有限，對糖尿病的干預應提前至糖尿病前期[8-10]。2022 年美國糖尿病協會(ADA)指南將糖尿病前期的糖化血紅蛋白從6.0% ~ 6.5%降至5.6% ~ 6.5%[11]。我國大慶研究和芬蘭的DPP 研究表明，早期的生活方式干預可改善糖尿病前期患者的預后[12-13]。目前我國超過45%的老年人處于糖尿病前期狀態，對糖尿病前期患者的干預顯得至關重要[14]。目前研究多使用空腹血糖及負荷后血糖作為評估糖尿病人群預后的指標[15-16]。但對于血糖仍處于正常范圍內的糖尿病前期和高危患者，胰島素抵抗和胰島功能下降相比血糖水平或許更能反映糖尿病前期人群的糖代謝異常[17]。張曉紅等[18]的Meta 分析證實胰島素抵抗相比空腹血糖或胰島素水平能更好地預測心血管疾病事件。潘樂松等[19]的研究證實胰島β 細胞功能指數(homeostasis model assessment of β cell function，HOMA-β)與非糖尿病患者預后相關。然而，單純空腹胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR) 和HOMA-β 并不能反映患者糖負荷后的胰島儲備功能。負荷后胰島功能變化是否與老年男性糖尿病高危人群的不良預后相關，目前研究非常有限。本研究擬對一組有15 年隨訪資料的老年男性糖尿病高危患者進行分析，探討糖負荷后胰島細胞功能及其變化與死亡風險的關系。

資料與方法

1 資料 本研究為回顧性隊列研究，選擇2005年5 - 8 月在解放軍總醫院年度健康體檢中因既往查體出現過空腹和(或)餐后血糖升高而進行75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)試驗的人群。該研究方案由解放軍總醫院醫學倫理委員會批準(審批編號：S2015-038-01)。納入標準：(1)老年男性，年齡 ≥ 60 歲；(2) OGTT 0 h、1 h 和2 h 的葡萄糖、胰島素數據完整；(3)久居北京市，定期體檢。排除標準：(1)既往糖尿病病史；(2) OGTT 試驗中，空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L，2 h 血糖 ≥ 11.1 mmol/L；(3)嚴重的肝、腎、胃腸道疾病；(4)長期服用類固醇藥物；(5)有明顯影響糖代謝的內分泌疾病(如皮質醇增多癥、醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進)，及影響糖代謝的其他系統疾病(如急慢性胰腺炎、嚴重感染、處于應急狀態)；(6)預期生存時間小于5 年，如癌癥晚期等。

2 研究方法 從醫院電子病歷中查詢并收集納入人群的體格檢查、合并疾病、靜脈血化驗數據等結果。體格檢查包括身高、體質量、腰圍和血壓。身高、腰圍精確至0.01 m，體質量精確至0.1 kg，血壓精確至1 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。體質量指數=體質量(kg)/身高(m)2。合并疾病包括高血壓、高尿酸血癥、血脂異常、呼吸系統疾病、心腦血管疾病病史。靜脈血化驗參數包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶，以及75g OGTT 試驗后0 h、1 h、2 h 后血清葡萄糖及胰島素濃度。終點事件為隨訪至2020 年12 月31 日，無論任何原因發生的死亡。記錄死亡患者的詳細死亡時間及死亡原因。分析影響終點事件的相關因素。

3 OGTT 診斷 標 準及 相 應合 并 癥評 估 標準 以1999 年WHO 診斷標準確定糖代謝異常。將研究人群分為正常糖耐量和糖調節受損兩種糖代謝狀態。結合病史，參照WHO 標準，收縮壓≥140 mmHg 和(或) 舒張壓≥90 mmHg 診斷為高血壓。按照2016 年中國成人血脂異常防治指南診斷血脂紊亂，包括高膽固醇血癥、單純高三酰甘油血癥、高三酰甘油、低高密度脂蛋白血癥以及混合型。呼吸系統疾病診斷要結合既往病史，包括肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支氣管擴張等。心腦血管疾病診斷參考以往專科診斷或查體心電圖，包括各類心肌梗死、心絞痛、心肌缺血、短暫性腦缺血發作、腦梗死、腦出血、椎基底動脈供血不足。

4 HOMA-β 和HOMA-IR 及其負荷后的變化評估

應用HOMA 穩態模型計算空腹HOMA-β 和空腹HOMA-IR。HOMA-β = (20 × 空腹胰島素)/(空腹血糖 - 3.5)；HOMA-IR = (空腹血糖 × 空腹胰島素)/22.5。

計算1 h、2 h 血糖和胰島素乘積與0 h 血糖和胰島素乘積的比值，評估負荷后胰島細胞功能變化。上述公式中胰島素單位為μU/mL，血糖單位為mmol/L。

5 統計學方法 采用SPSS 26.0 進行統計分析，正態分布的計量資料以xˉ±s表示，非正態分布的計量資料以Md(IQR)表示，方差齊的指標組間比較采用t檢驗，方差不齊的指標兩組間比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素Cox回歸篩選與終點事件相關的因素；多因素Cox 回歸分析影響死亡的獨立相關因素。為消除各胰島素抵抗、胰島β 細胞功能與OGTT 試驗中血糖及胰島素的共線性，采用分別帶入逐步回歸的方法。ROC 曲線評價2 h 胰島功能變化量對15 年死亡風險的預測能力，并計算2 h 胰島功能變化量臨界值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 納 入 患者 的 一般 情 況 共納入 研究對 象220例，平均年齡(71.71 ± 7.43)歲，平均體質量指數(24.78 ± 2.62) kg/m2，常見合并癥是血脂異常(80%)及高血壓病(63.18%)。見表1。

表1 兩組患者基線資料及死亡危險因素的單因素分析Tab. 1 Baseline data and univariate Cox regression analysis of risk factors for mortality in patients in the two groups

2 隨訪病死率 隨訪至2020 年12 月31 日，該組人群由于各種原因死亡67 例，其中因呼吸系統疾病死亡27 例(40.30%)，因惡性腫瘤死亡19 例(28.36%)，因心腦血管疾病死亡10 例(心血管疾病6 例，腦血管疾病4 例；14.93%)，因腎病死亡4 例(5.97%)，因消化系統疾病死亡3 例(4.47%)，因其他原因導致死亡4 例(5.97%)。呼吸系統疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾病為該老年男性人群主要死亡原因。見圖1。

圖1 死亡原因分布Fig.1 Distribution of causes of death

3 死亡危險因素的單因素分析 一般指標和糖代謝分類指標見表1。因變量為死亡預后情況(0=生存，1=死亡)，患者的生存時間為查體日期至死亡日期(t=生存期)，分別進行比例風險Cox 回歸。回歸結果：死亡組年齡較大(P＜0.01)，舒張壓偏低(P＜0.05)，呼吸系統疾病史的比例更高(P＜0.01)；三酰甘油、谷丙轉氨酶偏低(P均＜0.05)，肌酐(P＜0.05 ) 偏高。死亡組的空腹血糖更低(P＜0.05)，2 h 血糖及糖代謝異常的比例更高(P均＜0.05)。死 亡 組 除2 h 胰 島 素 水 平 更高(P＜0.05，HR=1.005)，負荷后2 h 胰島功能變化量也有統計學差異(P＜0.05，HR=1.035)，上述指標及尿素氮在單因素Cox 回歸中均顯示與死亡相關(P＜0.05)，其余基線指標在單因素Cox 回歸中與存活組無統計學差異/關聯性(P＜0.05)。見表1。

4 死亡危險因素的多元Cox 回歸分析 行多因素Cox 回歸(逐步前進法，α進=0.05，α退=0.10)。因變量同上。自變量為單因素Cox 回歸分析有統計學意義的變量，包括年齡、舒張壓、有無呼吸系統疾病史、三酰甘油、尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶。按臨床醫師的建議，也納入既往研究中有意義的數據，體質量指數、低密度脂蛋白為自變量，所有指標以連續型變量納入方程，結果顯示：年齡(HR=1.185，95%CI：1.052 ~ 1.336)、低 舒 張 壓(HR=0.953，95%CI：0.913 ~ 0.995)、2 h 胰島功能變化量(HR=1.020，95%CI：1.000 ~1.040)是與死亡有關的獨立相關因素。見表2。

表2 與老年男性糖尿病高危人群15 年全因死亡的多因素Cox 回歸分析Tab. 2 Multivariate Cox regression analysis of factors associated with 15-year all-cause mortality in the elderly men with history of hyperglycemia

5 負荷后2 h 胰島功能變化量對15 年死亡風險預測的ROC 分析 進一步探討負荷后2 h 胰島功能變化量對患者預后的評估效能。以死亡者為陽性樣本(n=67)，生存者為陰性樣本(n=153)。以軟件擬合之ROC 曲線讀取約登指數最大值點，對應計算閾值(適當取整)和各項參數。ROC 曲線分析顯示，2 h 胰島功能變化量曲線下面積(AUC)最大為0.682，敏感度為80.6%，特異度為49.0%，閾值(最佳臨界值)為14.92。見圖2。

圖2 2 h 胰島功能變化量預測死亡的ROC 曲線Fig.2 ROC curve of 2-hour islet function change in predictingmortality

討 論

本研究分析了影響老年男性糖尿病高危人群15 年死亡的風險因素。結果顯示，年齡、舒張壓、2 h 胰島功能變化量是影響該組人群15 年死亡的獨立相關因素。2 h 胰島功能變化量大于14.92 時預示著患者的長期預后較差。

本研究結果顯示，年齡是糖尿病高危人群15 年死亡的獨立相關因素，年齡每增加1 歲，死亡風險增加18.5%，既往研究表明年齡與糖尿病患者的全因死亡及心血管死亡顯著相關[20]。在一般人群中，高血壓、高血脂、呼吸系統疾病和心腦血管疾病風險隨年齡增加而增加，死亡率同樣隨年齡的增加而增加，這與本研究結果一致。

本研究中，低舒張壓也是該組人群死亡的獨立相關因素。本研究兩組人群中基線收縮壓未見顯著異常，舒張壓每降低1 mmHg，死亡風險增加4.7%，這可能和血壓水平與成人的全因死亡及心血管死亡呈“U”型關系相關[17,21]。 Vamos 等[22]對126092 例患者的回顧性隊列研究證實，新診斷糖尿病患者的低血壓與不良結局的風險增加有關。因此在老年男性糖尿病高危人群中，在嚴格控制血壓的同時，要避免低舒張壓情況。

既往研究發現，胰島素抵抗及胰島β 細胞功能障礙是2 型糖尿病的主要發病機制[23-25]。葡萄糖鉗夾試驗是臨床評估胰島β 細胞功能及胰島素抵抗的常用方法[26]。但該方法屬侵入性檢查，耗時長且成本高。HOMA 公式是國際上通用的檢測胰島素分泌功能和胰島素抵抗的間接方法，與金標準的葡萄糖鉗夾試驗相關性良好且HOMA 計算簡單，因此其在臨床和科研中得到廣泛應用[27]。目前關于HOMA-IR 預測2 型糖尿病的臨界值，世界衛生組織(WHO)定義其為大于非糖尿病受試者的第75 個百分位值[28]，根據不同性別、年齡、種族以及患有不同疾病和并發癥而不同[29]。Ghasemi等[30]在一項9 年多的隊列研究報告中指出，在成年男性健康人群中，HOMA-IR 識別2 型糖尿病的最佳臨界值是1.34，敏感度為75%，特異度為40.8%。但HOMA 研究通常只使用了空腹血糖和空腹胰島素。本研究創新性地嘗試采取負荷后1 h 和2 h HOMA 指標與空腹 HOMA 的比值作為負荷后的變化指標，評估糖負荷后胰島素抵抗和β 細胞功能變化與死亡風險的關系。

本研究證實，負荷后2 h 胰島功能變化量是老年男性糖尿病高危人群死亡的獨立相關因素，隨著糖負荷后血糖和胰島素乘積變化幅度的增大，死亡率逐漸升高，基線2 h 胰島功能變化量每升高1 個單位，患者15 年死亡風險升高4%；這提示，負荷后2 h 胰島功能變化量可作為預測老年男性糖尿病高危人群長期不良預后的指標。其機制可能是負荷后高胰島素血癥會引起冠狀動脈血管收縮，會造成凝血功能障礙，并且介導代謝應激，改變全身代謝，損傷多種細胞DNA，導致各個靶器官損害，從而增加該研究人群的全因死亡風險[31-34]。因此在老年男性糖尿病高危人群中，關注點不應僅拘泥于血糖和胰島素指標，更應注意兩者結合及其動態變化。通過其篩選，早期進行生活方式干預，做好糖尿病的一級預防，降低老年男性糖尿病高危人群的死亡風險。

本研究的創新之一是這項為期15 年的回顧性隊列研究納入了有高血糖病史和糖尿病前期的患者。根據2022 年ADA 指南，糖尿病前期的糖化血紅蛋白標準降低至5.6%。而根據舊指南的診斷標準，既往研究大多排除了OGTT 中糖化5.6% ~6.0%的人群，因此本研究相比以往研究更能代表糖尿病前期老年男性的群體。本研究證實，負荷后2 h 的血糖和胰島素乘積是空腹血糖和胰島素乘積的15 倍左右時死亡風險增加，其敏感度為80.6%，特異度為49%。本研究為老年男性糖尿病高危人群的長期預后提供了一個全新的預測指標及干預切點。

本研究尚存在不足，各亞組中樣本量較少，需大樣本研究進一步驗證。此外，本研究屬于回顧性隊列，由于15 年間患者糖代謝變化及胰島素抵抗情況復雜，需進一步研究。

綜上，在老年男性糖尿病高危人群中，年齡、低舒張壓、糖負荷后2 h 胰島功能變化量是15 年死亡風險的獨立相關因素，負荷后2 h 的血糖和胰島素乘積是空腹血糖和胰島素乘積的15 倍左右的人群死亡風險顯著增加。

作者貢獻劉倩倩：數據管理，規范分析，方法設計，軟件處理，可視化處理，撰寫初稿；胡帆：數據管理，調查研究，有效驗證；曾靜：規范分析，軟件處理，有效驗證；馬麗超：調查研究，軟件處理，可視化處理；閆雙通：規范分析；李春霖：總體構思，規范分析，監督指導，審讀和修訂；田慧：總體構思，監督指導，審讀和修訂；龔燕平：總體構思，規范分析，方法設計，軟件處理，監督指導，可視化處理，審讀和修訂。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

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