血清甲狀腺激素水平與心力衰竭患者住院期間預后的相關性研究

彰金，丁治國，祁爍，3，李穎，李偉強，張媛媛，周通*

心力衰竭是多種病因導致的心臟疾病的終末階段，死亡率和再住院率居高不下［1-2］。筆者在臨床工作中發現心力衰竭住院患者中低T3綜合征占比較高，且住院期間死亡的心力衰竭患者血清反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）檢測值多明顯高于生物參考區間上限。探索對心力衰竭患者住院期間死亡有預測價值的指標具有重要臨床指導意義。既往有研究指出三碘甲狀腺原氨酸（T3）、rT3水平可作為心力衰竭患者病情評估和預后判斷的指標［3-4］，但關于甲狀腺激素對心力衰竭患者住院期間死亡預測的研究，特別是rT3的預測價值及機制研究較少。本文旨在探討血清甲狀腺激素與心力衰竭患者住院期間預后的相關性，尋找對心力衰竭住院死亡有預測價值的甲狀腺激素指標，輔助臨床相關診療工作。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2019 年4 月—2022 年4 月于北京中醫藥大學東直門醫院住院治療的197 例心力衰竭患者為研究對象。納入標準：依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］診斷為心力衰竭。排除標準：（1）急性心肌梗死；（2）患有甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等甲狀腺疾?。唬?）伴呼吸衰竭、肝腎功能不全等嚴重原發疾??；（4）伴嚴重感染；（5）妊娠期及哺乳期婦女；（6）目前使用甲狀腺疾病相關藥物及胺碘酮、造影劑等含碘藥物。本研究經北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會批準（倫理號2018-JYBZZJS093），患者均知情同意。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統收集研究對象的基線資料。所有研究對象入院24 h 內采集空腹靜脈血檢測總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、rT3和N 末端腦鈉肽前體（NTpro-BNP）。

1.3 相關定義與診斷標準 TT3參考范圍：1.02～2.48 nmol/L；TT4參 考 范 圍：70.01～152.51 nmol/L；FT3參考范圍：3.30～6.48 pmol/L；FT4參考范圍：7.59～16.09 pmol/L；TSH 參考范圍：0.49～4.91 mU/L；rT3參考范圍：0.20～0.95 μg/L。低T3綜合征診斷依據為FT3或TT3水平降低，rT3水平升高，TSH 水平正?；蚪档停?］；研究對象心功能參照美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級標準分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 分組 根據研究對象住院期間是否死亡分為死亡組（n=18）和非死亡組（n=179）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析探討心力衰竭患者住院期間死亡的影響因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評價相關指標對心力衰竭患者住院期間死亡的預測價值，計算ROC 曲線下面積（AUC），并采用Delong 檢驗比較各指標的AUC。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 死亡組年齡、rT3高于非死亡組，FT3、TT3、TSH 低于非死亡組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、FT4、TT4和NT-pro-BNP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組患者甲狀腺功能情況 非死亡組患者中66 例甲狀腺功能正常，87 例低T3綜合征，15 例單獨FT4高，3 例單獨TT4高，5 例TT4、FT4均高，1 例單獨TT4低，1 例單獨TT3高，1 例單獨FT3高；死亡組患者中1 例甲狀腺功能正常，14 例低T3綜合征，3 例單獨FT4高。兩組患者低T3綜合征發病率比較，差異有統計學意義（χ2=0.12，P＜0.05）。

2.3 心力衰竭患者住院期間死亡影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以心力衰竭患者住院期間是否死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，以結果2.1 中差異有統計學意義的變量（年齡、FT3、TT3、TSH、rT3，賦值均為實測值）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，rT3是心力衰竭患者住院期間死亡的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 心力衰竭患者住院期間死亡影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for death during hospitalization in patients with heart failure

2.4 年齡、FT3、TT3、TSH、rT3對心力衰竭患者住院期間死亡的預測價值 繪制年齡、FT3、TT3、TSH、rT3對心力衰竭患者住院期間死亡的預測價值的ROC曲線，結果顯示，rT3預測心力衰竭患者住院期間死亡的AUC為0.914〔95%CI（0.865，0.962）〕，大于年齡（Z=3.137，P=0.002）、FT3（Z=2.389，P=0.017）、TT3（Z=2.123，P=0.034）、TSH（Z=3.056，P=0.002）預測心力衰竭患者住院期間死亡的AUC，見圖1、表3。

圖1 FT3、TT3、TSH、rT3 和年齡預測心力衰竭患者住院期間死亡的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of FT3，TT3，TSH，rT3 and age to predict death during hospitalization in patients with heart failure

表3 FT3、TT3、TSH、rT3 和年齡對心力衰竭患者住院期間死亡的預測價值Table 3 Predictive value of FT3，TT3，TSH，rT3 and age on death during hospitalization in patients with heart failure

3 討論

心力衰竭是由多種原因導致的心臟結構和/或功能的異常改變，導致心室收縮和/或舒張功能發生障礙，是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，可引起一系列復雜的臨床綜合征，典型表現為呼吸困難、乏力、活動量受限、液體潴留（肺循環、體循環淤血）和靜脈系統回流受阻等［1］。2012—2015 年中國高血壓調查（CHS）對22 158 名中國居民分析顯示，在≥35 歲人群中，心力衰竭的患病率為1.3%［6］。《2020 中國心力衰竭醫療質量控制報告》對2017 年1 月—2020 年10 月全國33 413 例記錄院內轉歸的心力衰竭患者分析顯示，住院患者的病死率為2.8%［7］。

甲狀腺激素是甲狀腺合成和分泌的激素，調節機體代謝和生長發育，可作用于人體大部分細胞，其中心血管系統是甲狀腺激素作用的重要靶器官。既往有研究指出心力衰竭時甲狀腺激素多表現為低T3綜合征，與臨床預后有著密切關系［8-10］。低T3綜合征的主要表現為血清T3降低，rT3增高，TSH 正常或降低。本研究中的心力衰竭住院患者低T3綜合征發病率死亡組明顯高于非死亡組，說明低T3綜合征可能是心力衰竭患者住院期間死亡的危險因素。

既往有較多研究指出心力衰竭患者甲狀腺激素水平與預后有著密切關系［11-13］，但關于心力衰竭患者住院期間死亡的預測指標研究，文獻報道相對較少，IGLESIAS 等［14］指出FT3水平下降是老年心力衰竭患者住院期間死亡的獨立預測指標。本研究綜合分析性別、年齡、甲狀腺激素及NT-pro-BNP 與心力衰竭患者住院期間死亡的相關性，發現rT3為心力衰竭患者住院期間死亡的影響因素，并可作為住院期間死亡的預測指標。

rT3是由T4在外周組織中經3 型碘甲腺氨酸脫碘酶（D3）脫碘形成，是T4降解產生的無生物活性產物，與血清中的T3、T4維持一定比例［15］。臨床檢測rT3目的主要是鑒別甲狀腺功能減退與低T3綜合征，前者血清T3、T4、rT3降低，TSH 升高，而后者T3降低，rT3增高，TSH 水平正常或降低［16］。

生理情況下，血清rT3檢測結果可受患者年齡影響，80 歲以上健康高齡老年人rT3檢測結果較中老年人群明顯增高［17-18］，80 歲以上高齡老年人機體對熱量需求不斷下降，造成不具有產熱活性的rT3生成增多，相反T3的生成減少，可能為人體的一種保護性機制以避免機體過度代謝消耗。筆者在前期研究中使用與本研究相同的檢測設備，利用間接法建立rT3正常生物參考區間，發現80 歲以上高齡老年人rT3檢測平均值為（0.79±0.10）μg/L，高于80 歲以下各年齡段人群rT3檢測值［18］。本次研究中的18 例心力衰竭死亡患者年齡中位數為84歲，中位rT3為1.69（1.33，2.74）μg/L，均明顯高于該年齡段rT3檢測的平均值上限。

本研究中心力衰竭死亡組患者rT3水平明顯升高，rT3對心力衰竭患者住院期間死亡的預測價值高于T3，分析原因主要為心力衰竭時體內脫碘酶活性發生改變：脫碘是調節甲狀腺激素活性的主要方式，機體脫碘過程由三種碘甲腺氨酸脫碘酶，即1 型、2 型、3 型碘甲腺氨酸脫碘酶（D1、D2、D3）所催化。在D1和D3的催化作用下T4內環脫碘形成rT3、T3內環脫碘形成二碘甲狀腺原氨酸（T2）；在D1和D2的催化作用下T4外環脫碘形成T3、rT3外環脫碘形成T2。D1主要分布于肝臟和腎臟，是rT3清除的主要途徑，而D3主要是rT3生成的主要途徑［19-20］。住院期間死亡的心力衰竭患者多表現為肝腎功能不全，分布于肝臟和腎臟的D1活性受影響，導致rT3清除減少；心力衰竭時體循環瘀血、組織器官長期缺血缺氧、心肌細胞內環境因缺氧和炎癥反應等，均可引起脫碘酶活性及脫碘途徑的改變，如D3基因表達增加導致T3脫碘為無活性的T2、T4脫碘為rT3，導致血清rT3增高［21-22］。另外，甲狀腺激素可直接作用于心肌細胞，增加心臟收縮力和心肌耗氧量，心率加快，死亡組心力衰竭患者無活性的rT3生成增多導致心肌收縮力下降，心搏出量減少，左室收縮末期容積增大，加速左室重構，心力衰竭病情加重，進一步引起rT3生成增多，形成惡性循環。

目前多數醫院在臨床工作中，血清甲狀腺激素檢測多以甲狀腺功能五項（TT3、TT4、FT3、FT4、TSH）為主，rT3并非為常規檢測項目，故既往關于rT3預測心力衰竭患者住院期間死亡的研究相對較少。本院“甲狀腺功能全套”檢測包含TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、rT3在內的10 項內容，心力衰竭患者住院后多行“甲狀腺功能全套”檢測以排除甲狀腺相關疾病，為本研究提供了數據支持。

本研究尚存在一些不足之處：本研究為單中心回顧性分析，研究樣本量偏少，研究中未納入其他可能影響患者預后的指標如心臟超聲結果及其他血液學指標，在后續研究中也將進一步改進完善。

綜上所述，低T3綜合征可能是心力衰竭患者住院死亡的危險因素，血清rT3對于心力衰竭患者住院期間的預后判斷具有較高的預測價值，故建議心力衰竭住院患者行rT3檢測。

作者貢獻：彰金提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；丁治國進行論文的修訂；李穎、李偉強、張媛媛進行數據的收集與整理，統計學處理；周通負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。