中藥防治肺氣血屏障功能障礙的研究進展

楊 爽，秦泓林，李逸軒，王 曦，張榮濤，楊 劍, 3

中藥防治肺氣血屏障功能障礙的研究進展

楊 爽1, 2，秦泓林1, 2，李逸軒1, 2，王 曦1, 2，張榮濤1, 2，楊 劍1, 2, 3*

1. 天津中醫藥大學 省部共建組分中藥國家重點實驗室，天津 301617 2. 天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 301617 3. 現代中醫藥海河實驗室，天津 301617

肺氣血屏障由肺泡腔、毛細血管腔及肺間質組成，可保證氣體在肺泡與血液間的有效擴散，防止肺泡過度膨脹或塌陷，維持肺部的正常功能。氣血屏障功能障礙是急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的主要病理特征，氣血屏障一旦被破壞，會導致血漿蛋白滲漏到肺泡腔中誘發肺水腫，影響正常的氣體交換，加重靶器官的缺氧甚至威脅生命。中藥治療ALI已經得到廣泛的認可和驗證。通過對防治氣血屏障損傷的中藥復方、單味藥材及中藥單體進行了綜述，為中藥防治ALI的應用研究及修復氣血屏障功能障礙的可能作用機制提供依據。

氣血屏障；中藥；急性肺損傷；肺泡上皮細胞；毛細血管內皮細胞；屏障穩定性；屏障功能性

肺氣血屏障亦稱肺泡-毛細血管屏障，由肺泡表面液體層、肺泡上皮細胞、肺泡上皮基底膜、肺間質、毛細血管內皮基底膜和毛細血管內皮細胞構成，是肺泡與肺毛細血管緊密相連的組織結構[1]。肺氣血屏障不僅是氣體交換的執行場所，還用于交換營養物質及代謝廢物[2]。此外，作為物理或免疫屏障，在多種刺激下可快速做出動態調節，形成抵御病原體入侵的強有力的防線[3]。在正常生理條件下，肺泡上皮與毛細血管內皮細胞相互作用，氣血屏障正常運行，肺泡內外水液運輸平衡；而在病理狀態下，氣血屏障被破壞，屏障功能受損，導致毛細血管通透性增高，蛋白質滲漏到肺泡中，引發以肺泡水腫為特征的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）[4]。因此，修復氣血屏障功能障礙有助于維系肺泡內外水液運輸平衡，為治療ALI提供一種研究方向。本文擬從中藥防治ALI、修復肺氣血屏障功能障礙可能的作用機制、中藥防治氣血屏障功能障礙的科學內涵進行綜述，為中藥保護肺氣血屏障提供臨床用藥指導。

1 中藥通過影響肺氣血屏障的構成防治ALI

作為發病率和死亡率較高的危重病，ALI嚴重威脅人類的生命健康，尤其是當下新型冠狀病毒肺炎肆虐全球，ALI已逐漸成為全球公共衛生問題[5]。當前，ALI的治療策略主要為呼吸支持治療和中西藥物治療，常用化學藥包括地塞米松、潑尼松龍和烏司他丁等，但往往會引起凝血功能障礙、胃潰瘍和骨質疏松癥等多種不良反應[6]；中藥治療包括中藥復方、單味藥材等，醫者往往根據個體的疾病特點，辨證論治，使得有效成分高度靶向病灶，達到治療ALI的目的，有效降低ALI病死率[7]。目前研究表明，中藥能夠通過減少炎癥因子釋放、調控炎癥介質、抑制炎癥通路等作用治療ALI，此外，調節免疫功能、改善凝血障礙、調控自噬等作用也是中藥防治ALI的重要機制[8]。

肺氣血屏障作為屏蔽環境有害物質、抵御病原入侵的有力防線，其緊密結構在維持屏障穩態中發揮重要作用。屏障結構的維持主要依靠肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞。肺泡上皮細胞層不僅是防御有害物質侵襲的主要攔截層，還可限制和清除肺泡內過量液體聚集[9]。肺泡上皮細胞分I型肺泡上皮細胞（alveolar type I，ATI）和ATII，其中ATI是肺泡上皮的主要組成細胞，覆蓋95%的肺泡表面，是維持屏障穩態功能的關鍵細胞；ATII在分泌肺表面活性劑，維持肺張力及免疫反應中發揮重要作用，還可以分化替換受損的ATI[10]。肺泡上皮細胞與毛細血管內皮細胞密切接觸，雖然前者的細胞層排列更為緊密[11]，但是毛細血管內皮在肺氣血屏障中的作用無法替代。毛細血管內皮細胞可以介導分子從血管到肺間質的轉運，由于其血管孔徑較小，能夠有效的限制流經血管內皮細胞的液體和蛋白質，避免血漿蛋白和血細胞泄漏到肺間質，防止在正常血管壓力下發生肺水腫[12]，保證肺氣血屏障的正常水液運輸與肺泡穩態。中藥及其有效成分可通過抑制屏障細胞的損傷和凋亡維持細胞層完整性，降低屏障通透性。如葛根芩連湯[13]能夠逆轉能量代謝失衡并通過磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol- 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路抑制屏障細胞凋亡；絞股藍皂苷[14]可通過核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）途徑抑制屏障細胞的炎癥反應和凋亡，顯著降低ALI小鼠死亡率。

在肺氣血屏障調節肺泡水液運輸過程中，水通道蛋白（aquaporin，AQP）發揮重要作用，是調節水跨膜運輸的主要渠道。其中，AQP1、3～5、8和9主要在肺部表達，介導水液在氣血屏障中運輸[15]。此外，在肺泡上皮細胞中有多種離子轉運蛋白和通道，包括上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）和基底膜側Na+, K+-ATP酶泵等，這些通道轉運蛋白能夠維持正常的肺泡滲透壓，將多余的液體從肺泡腔中轉運到肺間質[16]，對于水腫的再吸收尤為重要。

中藥能通過調節AQPs，改善ENaC及Na+, K+-ATP酶進而影響肺泡液的主動轉運，有效預防肺氣血屏障功能障礙導致的ALI。

維持細胞間的正常連接與黏附是調節肺氣血屏障穩態的關鍵[17]，也是中藥防治ALI的有效途徑。肺泡上皮與毛細血管內皮細胞間主要通過緊密連接（tight junctions，TJs），黏附連接（adherens junctions，AJs）和間隙連接（gap juntions，GJs）形成連接復合體結構[18]，這些黏連蛋白通過相互作用將不同細胞連接起來，維持肺氣血屏障的緊密性。TJs相關跨膜蛋白（occludin、claudins、連接黏附分子等）建立的細胞間連接和外周膜蛋白（zonula occludens，ZO）大量關聯，構成從間質向肺泡腔的通道，保障緊密屏障結構中水和溶質的運輸[1]。此外，AJs可以表現為黏附斑或圍繞細胞的黏附帶，通過跨膜鈣黏蛋白（如上皮細胞中E-cadherin和存在于血管內皮上的VE-cadherin）黏附和錨定蛋白（如黏著斑蛋白、α-、β-和p120連環蛋白）連接，黏附細胞的肌動蛋白絲，從而將細胞黏附到基底膜上，介導細胞間牢固黏合，抵抗機械張力[19]。GJs（主要為隙縫連接蛋白）是組成間隙連接通道的基礎和形成細胞內外相互交流的重要條件，保證細胞間離子和信號分子轉移，實現細胞間通訊[20]。此外，細胞骨架蛋白（如肌動蛋白、微管蛋白）在參與維持正常屏障穩態中也發揮多種生理功能，與連接復合物相互作用，維持細胞間連接結構[21]。中藥能夠調節這些黏連蛋白和骨架蛋白，保證細胞間的黏附與結構，有效降低肺氣血屏障的高通透性。綜上，中藥通過影響肺氣血屏障的構成，包括屏障細胞（本文所指肺泡上皮細胞與毛細血管內皮細胞）、細胞骨架蛋白與連接蛋白、離子通道蛋白等，維持氣血屏障的穩定性與功能性，保證肺的正常運行。具體機制見圖1。

圖1 肺氣血屏障結構簡圖

2 中藥修復肺氣血屏障功能障礙可能的作用機制

氣血屏障功能障礙是ALI的主要病理特征，外界物質侵染首先造成肺泡上皮細胞釋放可溶性因子，發生先天免疫反應；長時間的刺激，使肺泡上皮細胞受損，促進其向間質細胞轉化（epithelial- mesenchymal transition，EMT），介導氣道重塑，持續的EMT進一步加重肺氣血屏障的滲漏[22]。同時，上皮細胞損傷會釋放炎性因子加速毛細血管內皮細胞受損與凋亡，增加蛋白水解酶、溶菌酶以及白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、TNF-α等大量炎性因子或趨化因子的釋放，促進屏障細胞凋亡，造成肺泡壁結構的進一步破壞[23]。此外，由于炎性因子或其他介質的分泌，細胞外基質（extra cellular matrix，ECM）蛋白易受降解，引起細胞-基質連接松動[24]，同時炎性介質導致一系列的肌動蛋白調節因子磷酸化，增加肌動蛋白與肌球蛋白交聯，聚合肌動蛋白的微絲骨架，促進細胞收縮[25]，使細胞骨架和連接蛋白的排列及表達發生改變，造成細胞骨架重排及細胞間黏附降低，ZO、claudins和cadherin等反映屏障完整性的連接蛋白的表達水平下降[26]，打破跨細胞和旁細胞離子的水液平衡，造成肺氣血屏障對蛋白質和液體的高通透性，加重肺水腫[4]，減少肺容積，降低肺順應性，導致氣血屏障功能障礙，從而引發ALI和呼吸衰竭。

中醫認為，肺主氣而司呼吸，有通調水道之功，氣行則水行，肺氣宣暢則水道通暢。肺為嬌臟，易受邪侵，邪毒郁肺，郁而化熱，肺失宣降，致使痰熱瘀結，肺不主氣，失其治節。若正虛邪盛，全身氣機失常，臟腑功能紊亂，則會陰陽兩虛、內閉外脫，甚則喘脫而亡。ALI多因外感邪氣，正氣受損，虛實夾雜，導致肺不主氣或腎不納氣，致使肺氣上逆或氣不歸元，影響水液的輸布和排泄，造成肺部液體內停積聚，引起肺氣血屏障功能障礙[27]。該過程中，屏障細胞數量/活性降低、細胞結構形態變化及ECM降解，造成氣血屏障穩定性破壞；細胞間連接蛋白及離子通道蛋白等功能蛋白受損，造成氣血屏障功能性破壞[28]。中藥可有效調控肺氣血屏障受損導致的ALI，主要通過調控炎癥反應、抑制細胞凋亡、平衡氧化/抗氧化、調節細胞間連接蛋白及離子通道蛋白等多種途徑發揮作用，改善肺部損傷[7]。經過大量文獻調研，筆者認為中藥修復氣血屏障功能障礙主要從2個角度出發：（1）通過維持肺部細胞數量，減少屏障細胞損傷/死亡及細胞結構形態，降低ECM降解，以維持肺氣血屏障的穩定性；（2）通過減少細胞間TJs、AJs蛋白的破壞，或減少離子通道蛋白的破壞，改善屏障水液運輸，以維持肺氣血屏障的功能性，見圖2。

圖2 氣血屏障功能障礙示意圖

3 中藥防治氣血屏障功能障礙的科學內涵

3.1 維持肺氣血屏障結構的穩定性

肺氣血屏障的穩定性依賴于屏障相關細胞的數量/活性與結構形態。生理條件下，屏障細胞相互作用，肺泡上皮細胞通過分泌前列腺素E2促進毛細血管內皮細胞連接的完整性[29]，而毛細血管內皮細胞分泌的可溶性因子也可維持肺泡上皮細胞間的連接穩態[30]。由此表明，保證屏障細胞的數量/活性，穩定細胞的結構形態至關重要。

3.1.1 維持細胞數量/活性修復肺氣血屏障 肺氣血屏障功能障礙往往會引起屏障相關細胞的損傷與死亡[31]，因此，修復細胞損傷、抑制細胞死亡、促進肺部細胞再生，是修復肺氣血屏障的一個重要方向。

肺部損傷過程會激活并釋放大量炎癥介質（如IL-6、IL-1β和TNF-α等），這些炎性介質一方面直接損傷屏障細胞，增加肺氣血屏障通透性，影響器官正常功能；另一方面作用于NF-κB等通路，促進更多炎癥因子分泌，使炎癥進一步加重[32]。中藥在抑制炎癥反應、修復細胞損傷、提高細胞活性方面研究廣泛，如枇杷提取物可以通過激活PI3K/Akt信號通路，提高肺泡上皮細胞活力[33]；半夏生物堿可顯著降低肺部細胞趨化因子C-X-C基序配體8（C-X-C motif ligand 8，CXCL8）和黏附分子-1的表達，對細胞炎癥損傷具有保護作用[34]。這些修復細胞損傷的中藥主要是通過調節PI3K/Akt、NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）等信號通路，降低炎癥因子水平，提高細胞活性。

ALI發生后，屏障細胞嚴重損傷發生細胞死亡，肺泡上皮細胞的死亡受體Fas抗原（Fas antigen，Fas）大量表達，激活Fas/Fas配體（Fas ligand，FasL）凋亡途徑，誘導肺泡上皮細胞凋亡，通過阻斷Fas/ FasL途徑或半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein- asparate protease，Caspase）活性抑制肺泡上皮細胞凋亡可有效減輕ALI[35]。如通腑清營湯可以降低大鼠肺組織中Fas蛋白水平，抑制TNF-α炎癥介質水平，發揮抗凋亡的作用，減輕肺損傷[36]。除了這種外在死亡受體途徑，細胞內部的線粒體損傷途徑也會導致屏障細胞凋亡。線粒體介導的細胞凋亡相關蛋白B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族是程序性細胞死亡的關鍵調節因子[37]，增加抗凋亡蛋白Bcl-2，降低Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）表達是中藥抑制屏障細胞凋亡的重要一環。黃芪注射液[38]和連花清瘟方[39]等都可以降低Bax/Bcl-2的值，抑制細胞凋亡的其他相關基因（，，細胞色素c和等），增強細胞活力，抑制肺部細胞凋亡和損傷。此外，甘草酸[40]、延胡索乙素[41]、梔子苷[42]均能通過PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路調節細胞自噬、凋亡等影響細胞程序性死亡過程。中藥不僅限于調節細胞程序性死亡，還可從多方面發揮作用，如抑制DNA損傷、細胞周期停滯、氧化應激等。中藥復方、單味藥材及中藥單體通過修復細胞損傷，抑制細胞死亡，保證細胞的數量/活性，達到維持肺氣血屏障穩定性的作用機制見表1。

表1 中藥增加細胞數量/活性維持氣血屏障穩定性的作用機制

續表1

“↓”-下降 “↑”-上升 “#”-抑制炎癥反應發揮作用 “*”-抑制氧化應激發揮作用 “&”-促進自噬 “##”-抑制線粒體損傷途徑減弱細胞凋亡 “**”-抑制內質網應激減弱細胞凋亡 “###”-抑制DNA損傷減弱細胞凋亡 AMPK-腺苷酸活化蛋白激酶 CD3/4/8-淋巴細胞表面抗原3/4/8 CD31-血小板-內皮細胞黏附分子 ERK1/2-細胞外調節蛋白激酶 FoxO1-叉頭框蛋白O1 GSH-Px-谷胱甘肽過氧化物酶 HPA1-人血小板抗原1 HMGB1-高遷移率族蛋白 iNOS-誘導型一氧化氮合酶 JNK-c-Jun氨基末端激酶 LC3-II-微管相關蛋白1輕鏈3-II型 LDH-乳酸脫氫酶 MPO-髓過氧化物酶 MyD88-髓樣分化因子88 NLRP3-NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 NOS-一氧化氮合酶 Nrf2-核因子E2相關因子2 PD-1-程序性死亡受體-1 PPP1R15A-蛋白磷酸酶1調節因子亞基15A STAT-信號轉導及轉錄激活蛋白 STING-干擾素基因刺激蛋白 SIRT1-沉默調節蛋白 SOD-超氧化物歧化酶 T-AOC-總抗氧化能力 TLR4-Toll-樣受體4

“↓”-means down “↑”-means up “#”-means inhibit inflammatory reaction “*”-means inhibit oxidative stress “&”-means promote autophagy “##”-means inhibit mitochondrial damage to weaken cell apoptosis “**”-means inhibit endoplasmic reticulum stress to weaken cell apoptosis “###”-means inhibit DNA damage to weaken cell apoptosis AMPK-amp-activated protein kinase CD3/4/8-lymphocyte surface antigen 3/4/8 CD31-platelet endothelial cell adhesion molecule ERK1/2-extracellular signal-related kinases 1 and 2 FoxO1-forkhead box transcription factor O1 GSH-Px-glutathione peroxidase HPA1-human platelet antigen-1 HMGB1-high mobility group protein 1 iNOS-inducible nitric oxide synthase JNK-c-Jun-terminal kinase LC3-II-Microtuble-associated protein light chain 3-II LDH-lactate dehydrogenase MPO-myeloperoxidase MyD88-myeloid differentiation primary response gene 88 NLRP3-NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3 NOS-nitric oxide synthases Nrf2-nuclear factor erythroid-2 related factor 2 PD-1-programmed cell death protein 1 PPP1R15A-protein phosphatase 1 regulatory subunit 15A STAT-signal transducer and activator of transcription STING-stimulator of interferon genes SIRT1-sirtuin 1 SOD-superoxide dismutase T-AOC-total antioxidant capacity TLR4-Toll-like receptors 4

3.1.2 維持細胞結構形態修復肺氣血屏障 維持肺氣血屏障穩定性不僅依賴于屏障細胞的數量/活性，還與其結構形態密不可分。已有大量文章報道中藥具有穩固細胞骨架結構、維持ECM穩態及保持細胞與基底膜的附著等作用。

細胞骨架作為細胞的支架結構，為細胞形態和運動提供機械支持[86]。細胞骨架蛋白與磷酸化肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）結合可引起細胞骨架收縮和細胞間隙形成[87]。作為細胞骨架蛋白的重要組成部分，微管蛋白參與細胞內外的信息傳遞，能夠抑制肌動蛋白的收縮動力[88]。因此，維持屏障細胞正常骨架蛋白水平能夠保障肺氣血屏障穩定性。血必凈注射液[89]及其主要單體川芎嗪[90]可以保持毛細血管內皮細胞骨架蛋白收縮和細胞間連接狀態；玉屏風散[91]通過激活肺泡上皮和內皮細胞中七缺席同源物2-泛素-蛋白酶體途徑調節肌動蛋白細胞骨架；紫杉醇[92]和毛蕊異黃酮[93]分別從穩定毛細血管內皮細胞微管蛋白結構和抑制Rho/Rho蛋白激酶（Rho-associated kinase，ROCK）通路的角度，激活細胞骨架重構。其中，Rho/ROCK通路能夠促進肌球蛋白磷酸酶亞基及MLC磷酸化，影響細胞骨架結構和細胞間連接狀態[94]。五味子苷[95]、丹參酮IIA磺酸鈉[96]等均可通過Rho/ROCK通路保證細胞結構形態，維持氣血屏障穩定性。

細胞通過跨膜蛋白附著于ECM上，保證組織穩定性與彈性，維持正常細胞遷移、行為及穩態[97]。ECM分為基底膜和間質基質2種結構[98]，能夠被基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）降解。因此，抑制MMPs水平是保障ECM穩態，維持肺氣血屏障穩定性的重要環節。張智琳等[99]研究發現，痰熱清注射液可通過降低MMP-9表達而減輕ECM基底膜的降解和破壞，從而減輕肺水腫形成。此外，大黃素[100]、小檗堿[101]等均可通過降低MMPs水平改善緊密連接及肺通透性，維持氣血屏障穩定，減輕肺組織損傷。

3.2 中藥恢復肺氣血屏障的功能性

在ALI期間，氣血屏障通透性增加，導致肺泡腔水液運輸不暢，影響氣體交換?？梢詮囊韵?方面恢復肺氣血屏障的功能性。

3.2.1 鞏固氣血屏障緊密連接，降低屏障通透性 肺泡上皮與內皮細胞呈連續性結構，在細胞間隙中的連接蛋白（包括ZO、cadherin、occludin、claudins等）負責緊密連接功能，限制水、蛋白質和溶質跨細胞屏障的細胞旁轉運，決定肺氣血屏障的通透性[102]。因此保證連接蛋白正常表達可以防止蛋白質與液體泄漏到肺泡空間，減少屏障損傷，維持肺氣血屏障功能。大多數治療ALI的中藥都有上調連接蛋白表達水平的作用，如小續命湯[103]能夠通過抑制肺泡上皮細胞炎癥因子，降低肺泡上皮細胞焦亡達到治療ALI的目的，同時回調肺組織中緊密連接蛋白occludin、ZO-1、claudins的表達。

3.2.2 增加離子通道蛋白，維持肺部水液平衡 離子通道蛋白對于保障肺氣血屏障的功能至關重要[104]。在調節肺泡腔水液平衡的過程中，ENaC通道和Na+, K+-ATP酶泵的主動鈉轉運產生跨上皮滲透梯度，能夠被動轉運肺泡腔積聚的液體[15]，中藥單體柚皮素[105]可以恢復肺組織中α-ENaC、Na+, K+-ATPaseα1蛋白表達水平，加強滲透壓，驅動肺泡水液重吸收，恢復肺氣血屏障功能。此外，AQPs是存在于細胞膜上與水通透性相關的轉運蛋白，參與肺泡體液容量調節[15]。當ALI發生時，肺氣血屏障受損，不能維持AQPs正常的空間構象，使其合成障礙、表達下降，造成肺泡腔、肺間質液體積聚[106]?，F代藥理學研究表明，中藥能夠通過提高AQPs水平維持肺組織正常的水液代謝功能，如大黃附子湯[107]能夠增加大鼠肺組織AQP1、AQP5降低血清中IL-6和TNF-α的含量，緩解肺水腫。在此過程中，大黃似乎發揮主要作用，巫莉萍等[108]發現大黃能夠提高肺泡II型細胞中mRNA表達，促進機體肺泡的水液清除，大黃中的大黃素可以修復大鼠盲腸結扎和穿刺引起的肺組織緊密連接蛋白ZO-1和claudin-3的破壞，恢復AQPs的表達水平，達到修復氣血屏障的效果[109]。有研究表示，中藥能夠通過炎癥因子調節AQPs，如抑制TNF-α可調節支氣管上皮細胞AQP1和AQP5的蛋白表達水平[110]；此外，TNF-α和IL-1β的下調直接影響肺泡上皮細胞中的ENaC水平和蛋白表達，促進肺泡上皮細胞轉運Na+的能力[111]。綜上，炎癥反應或氧化應激等作用是導致屏障功能蛋白受損的主要原因，從而加重氣血屏障通透性，影響氣體交換。表2從增加連接蛋白及加強離子通道蛋白2方面總結能夠恢復肺氣血屏障功能性、通調肺泡水液運輸的中藥。

表2 中藥增加連接蛋白/離子通道蛋白恢復氣血屏障功能性

續表2

“↑”-表示上升 catenin-連環蛋白 Cx43-縫隙連接蛋白43 vinculin-紐帶蛋白

“↑”-means up catenin-catenin Cx43-connexin43 vinculin-vinculin

4 結語與展望

肺氣血屏障破壞是ALI發生發展過程中的重要原因，屏障相關細胞數量/活性降低及細胞結構形態變化打破氣血屏障穩定性，細胞間連接蛋白及肺部離子通道蛋白破壞削弱氣血屏障功能性，肺氣血屏障穩定性與功能性受損引起氣血屏障功能障礙。中醫理論認為，氣血屏障功能障礙誘發的ALI的主要證型是痰熱壅肺、熱毒壅滯、腸熱腑實、血瘀證，病性關鍵在于“痰、熱、瘀、虛”，多以清熱化痰、解毒祛瘀、瀉肺通腑、益氣利水、補虛固脫的中藥加以治療，這些藥物主要以歸肺經為主，而文中也涉及到主入肝經的川芎嗪，歸脾胃大腸經的大承氣湯等，并不局限于常見的歸肺經的方藥，這與中醫整體觀密不可分。因此，在中醫理論指導下進行相關臟腑歸經藥物的研究，可以更好地用于氣血屏障受損引發的ALI的治療。

氣血屏障功能障礙不僅會導致ALI，還會引發包括急性呼吸窘迫綜合征、肺纖維化和肺癌等，是多種肺部疾病的核心病理環節。中藥在防治肺部疾病方面具有巨大潛力，可以通過不同的途徑干預疾病的相關信號通路與作用靶點。然而，由于中藥的多組分、多靶點等特點，加之肺部不同疾病的發病過程較為復雜，目前研究主要集中于動物或細胞實驗階段，還未在臨床實踐中進行驗證。未來需要從更多方面認識中藥改善肺部疾病的作用機制，深入實驗研究，將實驗結果以“多、快、好、準”的標準推向臨床，為藥物轉化提供實驗依據。本文梳理歸納了近些年報道的能有效防治氣血屏障損傷的中藥應用研究及可能作用機制，為以肺屏障為主體病理環節的ALI為代表的多種肺部疾病的科學用藥提供實驗依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine in prevention and treatment of alveolar-capillary barrier dysfunction

YANG Shuang1, 2, QIN Hong-lin1, 2, LI Yi-xuan1, 2, WANG Xi1, 2, ZHANG Rong-tao1, 2, YANG Jian1, 2, 3

1. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Institute of Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 3. Haihe Laboratory of Modern Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

The pulmonary alveolar-capillary barrier composed of alveolar air space, capillary cavity and pulmonary interstitium, which ensures the effective diffusion of gas between alveoli and blood, prevents the excessive expansion or collapse of alveolar, and maintains the normal function of the lung. Alveolar-capillary barrier dysfunction is the main pathological feature of acute lung injury (ALI). Once the alveolar-capillary barrier is destroyed, which leads to the leakage of plasma protein into the alveolar space to induce pulmonary edema, resulting in the abnormal gas exchange, the hypoxia of target organs and even life threatening. Nowadays, the treatment of ALI with traditional Chinese medicine has been widely recognized and verified. This paper provides a review of traditional Chinese medicine prescriptions, herbs and monomers used to prevent and treat the damage to the alveolar-capillary barrier, providing a basis for the application research of traditional Chinese medicine in preventing and treating ALI and the possible mechanism of action in repairing dysfunction of the alveolar-capillary barrier.

alveolar-capillary barrier; traditional Chinese medicine; acute lung injury; alveolar epithelial cells; capillary endothelial cells; barrier stability; barrier functionality

R285

A

0253 - 2670(2023)15 - 5075 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.15.031

2023-01-15

國家自然科學基金資助項目（82074032）；天津市科技計劃項目（22ZXGBSY00020）；現代中藥海河實驗室科技項目（22HHZYSS00011）

楊 爽（1997—），碩士研究生，研究方向為中藥藥理學。E-mail: yangs6666668@163.com

通信作者：楊 劍，博士生導師，副研究員，從事中藥藥理學研究。E-mail: wosyjianya@126.com

[責任編輯 趙慧亮]