邵長鑫,林歡歡,靳曉杰,李越峰,劉永琦,姚 娟
黃芪的炮制歷史沿革及現代研究進展
邵長鑫1, 2,林歡歡1, 2,靳曉杰1, 2,李越峰1, 2,劉永琦3, 4*,姚 娟1, 2*
1. 甘肅中醫藥大學藥學院,甘肅 蘭州 730000 2. 西北中藏藥省部共建協同創新中心,甘肅 蘭州 730000 3. 甘肅中醫藥大學基礎醫學院,甘肅 蘭州 730000 4. 敦煌醫學與轉化教育部重點實驗室,甘肅 蘭州 730000
黃芪具有補氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌之功效,為臨床常用補氣藥。其臨床應用廣泛,在中醫古籍中有多種黃芪炮制品的使用記載,如米黃芪、酒黃芪、鹽黃芪、蜜黃芪等,而沿用至今的炮制品主要為生黃芪和炙黃芪?,F代研究表明黃芪主要化學成分為多糖類、皂苷類、黃酮類成分,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、增強免疫等作用。通過對本草專著、中醫古籍及炮制規范等文獻資料進行查閱分析,梳理古籍文獻中有關黃芪功效主治、炮制沿革等方面的論述,并對黃芪炮制工藝、化學成分、藥理作用等現代科研成果進行綜述,為黃芪的相關研究提供參考。
黃芪;炮制;歷史沿革;化學成分;功效;藥理作用
黃芪為豆科植物蒙古黃芪(Fisch.) Bge. var.(Bge.) Hsiao或膜莢黃芪(Fisch.) Bge的干燥根[1]。黃芪味甘,性微溫,漢代《神農本草經》將其列為上品,使用歷史久遠,為補藥之長[2]。追溯本草專著和歷代名家醫案,黃芪具有補氣之功,入脾、肺經,具有固表止汗、托毒生肌、利水消腫、生津養血、行滯通痹、斂瘡生肌等功效,常用于用治脾肺氣虛、自汗、瘡瘍難潰難腐、血虛萎黃等病證。而黃芪炮制歷史可追溯至南北朝時期,宋代黃芪炮制品種類和炮制方式得到了廣泛應用和傳承,明清時期黃芪炮制品功效及作用理論進一步發展,實現了系統性的總結闡釋。近年來,研究者對于黃芪炮制工藝的研究主要集中在生品和蜜制品,對其他制法關注較少?,F代研究發現黃芪主要活性成分為多糖類、皂苷類、黃酮類[3],而炮制會對其活性成分造成質變或量變,這種改變受到炮制過程中工藝選擇、輔料等因素共同影響。藥理實驗和臨床研究表明,黃芪在抗腫瘤、增強免疫、肺系疾病、脾系疾病、腎系疾病、心血管疾病、胃腸疾病等[4-9]方面療效顯著;在保健品中有廣泛應用,對亞健康人群具有抗衰老、抗氧化、降血糖、降血壓等[10-13]作用。本文整理黃芪的相關文獻,總結黃芪的功效主治、炮制沿革,并對其現代炮制工藝、化學成分、藥理研究等進行綜述,為黃芪的炮制研究提供參考。
黃芪有近2000年炮制歷史,最早的炮制記載為《金匱玉函經》[14]中的“去蘆”凈制。南北朝時期炮制專著《雷公炮炙論》[15]中提到“先須去頭上皺皮了,蒸半日出,后用手擘令細,于槐砧上剉用”,是歷史上首次出現黃芪水火共制“蒸制”的方法,是黃芪生熟異用的開始。宋代除了炒制方法的記載外,開創性地應用了輔料共制法,包括蜜制、鹽制、酒制、酥制。其有關液體輔料炮制方式有記載為浸、煮、潤、焙、蒸、涂、刷等?!妒備洝穂16]在切制工藝部分提到的“薄切”,為現代黃芪飲片的雛形。明代《普濟方》提到“蜜酒煮”[17],即蜂蜜與黃酒共同炮制黃芪,而后提到米泔制、姜汁制、藥汁制等。炒、炙、拌炒等制藥方式逐漸取代舊法成為制法主流。清代記載有乳制、醋制、固體輔料米炒等,并有“九制”等特殊炮制方法,其炮制歷史沿革見表1。采用Cytoscape 3.9.1構建黃芪古代炮制沿革網絡,進行可視化分析。以朝代-制法-古籍為節點進行網絡分析,以各節點degree值進行拓撲分析并以節點大小、顏色深淺表示在網絡中被引用情況。結果顯示黃芪在宋代制法存在多樣化發展,明清時期制法得到進一步創新,見圖1。對其炮制方法出現的次數進行分析,依次為蜜制(25次)、鹽制(25次)、酒制(7次)、米泔制(2次)、姜汁制(1次)、乳制(1次)、九制(1次),由此可見黃芪蜜制是黃芪的重要炮制方法,鹽制在地方炮制規范有收錄記載并傳承。

表1 黃芪炮制的歷史沿革

續表1

圖1 黃芪炮制沿革的可視化分析
黃芪炮制工藝的現代研究以“藥材產地炮制加工一體化”為主流方向,鮮黃芪一步加工到飲片,不再經歷干燥后悶潤的繁瑣步驟,并結合現代儀器設備對黃芪的蜜制工藝進行優化,使黃芪加工更趨于質量穩定、標準統一。而米炒、鹽炙等方法在各省仍有繼承并使用的現象,其炮制品標準主要以炮制者經驗而論,尚未形成省市統一的地方通用標準規范,而酒制、米泔制、乳制等鮮有對其進行實驗研究?,F代炮制方法見表2,各省炮制規范收納的黃芪特殊炮制方法見表3。
傳統藥材浸潤軟化的原則為“少泡多潤,藥透水盡”,此原則為經驗原則,并沒有統一標準,為防止有效成分的損失,因此需要確定黃芪浸潤干燥的最佳工藝。孫樂等[63]用高效液相色譜法對黃芪藥材的軟化溫度、浸潤時間、潤透時吸水量、干燥溫度和時間設計單因素實驗,以黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷含量、飲片的外觀性狀含水量為評價指標,并結合實際生產的需要,確定黃芪浸潤與干燥的最佳炮制工藝為浸潤時間3.8~18.0 h、浸潤溫度5~35 ℃、潤透吸水量為14%~18%、干燥溫度70~80 ℃、干燥時間3.5~4.5 h。吳紅偉等[64]采用響應面法結合熵權法以黃芪含水量、發汗時間、揉搓次數、干燥溫度為因素設計實驗,以總黃酮、總多糖、黃芪甲苷、芒柄花苷、毛蕊異黃酮及毛蕊異黃酮葡萄糖苷、水溶性浸出物為考察指標,黃芪產地炮制加工在黃芪含水量50%、發汗3 d、揉搓2次、51 ℃干燥為最佳工藝。沈秀娟等[65]采用Box-Benhnken中心組合設計,對悶潤時間、干燥溫度、干燥時間3個因素進行實驗探究,以黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷的含量和外觀性狀為評價指標,最終優化得到的穩定的炮制工藝參數為藥材悶潤3 h、干燥溫度50 ℃、干燥時間4 h。宋崎等[66]以黃芪甲苷為檢測指標,選擇浸泡時間、潤軟時間、干燥溫度為考察因素,采用正交實驗優選黃芪的最佳炮制工藝,發現在浸泡0 h、潤軟4 h、干燥溫度80 ℃可最大限度地保留藥材有效成分。
黃芪蜜制由來已久,傳統制法為蜜炙黃芪,對其炒制溫度、時間等均憑炮制工個人經驗確定炮制品終點,現今隨著炮制技術的現代化發展,蜜制工藝也得到了的創新。侯敏娜等[67]用微波炮制法,在單因素(蜂蜜用量、悶潤時間、炮制時間、微波火力)考察的基礎上,將蜜黃芪中總黃酮、總皂苷提取率、水溶性浸出物含量和飲片外觀性狀的總評歸一值(OD)作為考察指標,發現炮制81 s、蜂蜜用量34%、微波火力82%、悶潤6.1 h,所得蜜黃芪最佳。任天航等[68]采用層次分析法結合設計-響應面法對炮制溫度、時間、蜂蜜與水的比例進行單因素考察,以黃芪蜜制后中毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、黃芪皂苷I、水溶性浸出物的含量及外觀性狀評分為評價指標,得到炮制溫度139.41 ℃、時間6.04 min、蜜水比為1∶0.680 2為炙黃芪最佳炮制工藝參數。陳靖等[69]采用均勻設計實驗,以輔料比例、浸潤時間、炒制時間、炒制溫度為因素進行考察,以黃芪甲苷含量及水溶性浸出物含量為評價指標,發現加7倍蜜水、浸潤0.5 h、炒制13 min、溫度70 ℃為蜜炙黃芪最優工藝。楊志城等[70]基于Box-Behnken響應面分析法對蜜水稀釋比例、炒制時間、炒制溫度等多因素進行分析,以炙黃芪中毛蕊異黃酮苷、黃芪甲苷、總皂苷、總多糖、總黃酮、藥材含水量等為考察指標進行加權計算,得到炙黃芪最佳工藝是蜜水稀釋比1∶0.603 4、炒制溫度147.74 ℃、炒制時間4.887 min。周倩等[47]應用正交實驗設計對傳統黃芪蜜制工藝標準確立,主要對蜜水比、悶潤時間、炒制溫度與成品出鍋溫度進行正交實驗,以炙黃芪外觀性狀和指紋圖譜特征峰峰面積為指標進行評價,其穩定的制備工藝參數為蜜水質量比1∶1、悶潤0.5 h、炒制溫度為200~240 ℃、成品出鍋溫度100 ℃。

表2 黃芪炮制方法的研究記載

表3 省級黃芪炮制規范收入的特殊炮制方法
蜜麩炒黃芪,為蜂蜜與麥麩共同炮制黃芪。張金蓮等[56]采用星點設計-效應面法對煉蜜用量、炒制時間和溫度為變量進行分析,將黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、總黃酮及水溶性浸出物含量的OD值作為考察指標,發現黃芪樣品40 g時,加煉蜜9.6 g,炒制時間4 min,炒制溫度210 ℃時,蜜糠炙黃芪的工藝最優。
黃芪古代的炮制方法大都失傳,現代研究也較少,但有學者對黃芪的鹽制、醋制進行研究。陳靖等[69]發現鹽炙黃芪最優工藝為1倍鹽水、浸潤0.5 h、炒制5 min、溫度240 ℃;醋制黃芪最優工藝為1倍醋、浸潤0.5 h、炒制5 min、溫度70 ℃。
通過對黃芪現代的炮制工藝進行整理分析,發現不同研究者所用的分析方式不同,建立的考察因素不同,導致所呈現的工藝也不相同,除常見的時間、溫度、輔料比等因素還出現了“揉搓”等特殊的地方炮制方式,并發現“最優”的炮制工藝僅出現在研究者所規定的指標下,因此并不具備統一性,對此提示炮制界應當對飲片現代化加工方面應當探索統一的參評指標,逐步優化分析方法,吸收傳統炮制手段,力求達到全國公認的飲片炮制工藝。
目前,黃芪中檢測到的化學成分已超過200種,其主要活性成分為多糖類、三萜皂苷類、黃酮類化合物,此外還包括蒽醌、生物堿、氨基酸和金屬元素等成分[71]?,F對其主要活性成分進行整理。
黃芪多糖是黃芪中生物活性較強的一類大分子化合物,包括黃芪多糖I~III,雜多糖AH-1、AH-2、酸性多糖Amon-S[72],其由單糖所構成,其水解、乙酰化所得到的單糖有-鼠李糖、-阿拉伯糖、-葡萄糖、-甘露糖等[73]。
黃芪中皂苷類成分主要為三萜皂苷,由皂苷元與糖基通過糖苷鍵連接形成。目前黃芪中提取分離的三萜皂苷類成分包括黃芪皂苷、異黃芪皂苷、環黃芪苷、乙酰黃芪皂苷、大豆皂苷等[74],見表4和圖2。

表4 黃芪中的皂苷類化合物

圖2 黃芪中的皂苷類化合物結構
黃芪中的黃酮類成分以黃酮類、異黃酮類、異黃烷類和紫檀素型黃酮類等為主,包括黃酮苷元和糖苷等成分[79],見表5和圖3。
黃芪富含多種氨基酸,以天冬氨酸、谷氨酸和脯氨酸為代表,另外還有必需氨基酸亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸等和非必需氨基酸絲氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸等[58]。
黃芪中含有多種活性成分,黃芪多糖是黃芪中含量最高、免疫活性最強的成分[81],此外還有皂苷類、黃酮類等化合物,大量研究發現黃芪活性成分在抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗糖尿病、抗氧化、保護神經等方面都具有良好的治療作用,因此大量炮制學者熱衷于研究黃芪炮制前后主要活性成分變化,并以此推斷黃芪中化學成分的性質,并希望尋找較為合適方法對黃芪進行炮制,增加黃芪中有效成分的溶出率,避免造成資源的浪費,提高黃芪的利用率。
趙霞[55]采用硫酸-苯酚法測定黃芪的生品、炒品、蜜制品、鹽麩炒品4種不同炮制方法對總多糖成分含量的影響,多糖成分含量由高到低為蜜黃芪>鹽麩炒黃芪>生黃芪>炒黃芪。李利明[46]對黃芪酒制品、鹽制品、炒品、生品、米炒品5種炮制品的糖類成分進行分析,發現酒黃芪最高,鹽黃芪次之,接著依次為炒品、米制品、生品。余文強[54]對酒炙、米炒、蜜炙、鹽炙、清炒5種炮制所得的黃芪炮制品的糖類成分含量進行統計分析,多糖類和還原糖成分以炒黃芪最高,生品最低,水溶性糖以米黃芪最高,生品最低。李曼曼等[45]比較炒品、酒炙品、生品3種黃芪炮制品的糖類成分差異,炒黃芪略高于酒炙黃芪并高于生品。江國榮等[49]用高效液相色譜法測定生黃芪、炒黃芪、酒黃芪、鹽黃芪4種炮制品的糖類成分含量,多糖成分酒制品最高,鹽制品次之,炒品和生品含量較低,水溶性糖則以生品最高。田源紅等[82]采用硫酸-苯酚法測定黃芪生品、酒制品、鹽制品、米制品、鹽制品及炒制品中還原性糖、水溶性糖和多糖的含量,結果表明酒炙黃芪中多糖含量最高。黃芪炮制后糖類成分的含量變化見表6。

表5 黃芪中的黃酮類成分

圖3 黃芪中黃酮類化合物結構
蜜制黃芪其多糖類成分含量會增加,因為蜂蜜含有果糖和葡萄糖,蜜制時會增加蜂蜜中的多糖的轉化;而酒制則是酒作為極性溶劑可增加多糖成分的溶出;鹽制是鹽類成分滲透到組織后會增大黃芪纖維的溶解性,使多糖成分溶出;炒制則是通過高溫使多糖類成分變性、碳化,溶出率降低。但也有實驗與此結果有差異,筆者推測可能是炮制的工藝參數差異所導致。
王建舫等[86]對用炒制、鹽制、酒制所得的黃芪制品與生品對比分析炮制后黃芪甲苷含量。與生品相比,酒黃芪中黃芪甲苷含量則增加9.14%,炒黃芪和鹽黃芪中黃芪甲苷含量分別降低18.27%和15.05%,表明酒制可提高皂苷成分的溶出度。趙霞[87]采用香草醛-冰乙酸、高氯酸顯色法測定黃芪生品、炒品、蜜制品和鹽麩炒品4種不同炮制方法對總皂苷成分含量的影響,總皂苷成分含量由高到低為蜜黃芪>鹽麩炒黃芪>生黃芪>炒黃芪。劉德旺等[50]分別了檢測黃芪原藥材、生飲片、炒品、蜜制品、酒制品、鹽制品中總皂苷及黃芪甲苷的含量,單從含量上判斷,原藥材皂苷類成分含量較高。黃芪炮制后皂苷類成分的含量變化見表7。
“↑”-上升 “↓”-下降 “—”-無顯著差異,下表同
“↑”-rise “↓”-decline “—”-no significant difference, same as below tables
蜜制可增加黃芪中皂苷的含量,鹽制也會有所增加,筆者推測鹽類成分滲透到組織后會增大黃芪纖維質的溶脹,增加溶出度;炒制是高溫使皂苷類成分變性、碳化,增加皂苷的水解程度;多數情況下黃芪生品皂苷含量最高,可能是黃芪炮制品均需經過高溫加熱,導致黃芪總皂苷和黃芪甲苷的結構破壞。

表7 黃芪炮制后皂苷類成分的含量變化
李利明[46]對黃芪酒制品、鹽制品、炒品、生品、米炒品5種炮制品中毛蕊異黃酮、芒柄花素、芒柄花素-7--β--葡萄糖苷及毛蕊異黃酮-7--β--葡萄糖苷4種黃酮類成分進行對比分析,發現酒黃芪中黃酮類成分較生品顯著增加,蜜制品黃酮類成分會下降,鹽、米等輔料炮制方法對黃芪黃酮成分影響較小。王思路等[89]用高效液相色譜法檢測生黃芪、炒黃芪、酒黃芪、鹽黃芪、蜜黃芪中黃酮類成分芒柄花素含量的差異,發現生品中含量最高,炒制、酒制、鹽制對芒柄花素含量均差異不大,蜜制則降低了黃酮成分的含量。宋肖煒等[90]用高效液相色譜法分析黃芪經蜜、鹽、米、酒等輔料炮制后黃芪中黃酮類成分的含量變化,以毛蕊異黃酮- 7--β--葡萄糖苷、芒柄花素-7--β--葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素4種黃酮類成分為指標性成分進行分析,結果發現酒制可增加黃芪黃酮類成分的溶出,蜜制則會降低黃酮含量,米制和鹽制對黃酮成分影響不顯著。余文強[54]對酒炙、米炒、蜜炙、鹽炙、清炒5種炮制方式所得的黃芪炮制品的黃酮類成分含量進行統計分析,以芒柄花素、芒柄花素- 7--β--葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮- 7--β--葡萄糖苷4種標志性成分具體分析,得到一致性結論為酒炙黃芪可以最大限度地保留黃芪的黃酮類成分。李曼曼等[45]比較了炒品、酒制品、生品3種黃芪炮制品中黃酮類成分差異,發現酒制品含量最高。黃芪炮制后黃酮類成分的含量變化見表8。
酒制可增大黃芪中黃酮類成分的溶出,原因為黃酮類成分為醇溶性成分,酒制中乙醇會有助溶的作用,筆者推測傳統沿用的蜜制法會降低黃酮成分的溶出,可能是因為蜜制品黏性較大,浸潤藥材表面,不易粉碎,溶出率受限制;米作為固體輔料混合炒制會吸附黃芪炮制時流出的活性成分,并推測炒制溫度對黃酮類成分影響較小。
吳云高等[92]將生黃芪、炒黃芪、米黃芪、蜜黃芪、鹽黃芪、酒黃芪、麩炒黃芪7種炮制品用piCo-tag氨基酸分析系統檢測黃芪炮制品中氨基酸的含量,得到結果由高到低依次是生黃芪、炒黃芪、酒黃芪、鹽黃芪、米黃芪、蜜黃芪、麩炒黃芪。江國榮[49]用高效液相色譜法測定生黃芪、炒黃芪、酒黃芪、鹽黃芪4種炮制品氨基酸成分含量,炮制不會影響氨基酸的種類,但是含量會有差異,由高到低依次為生品、炒品、酒制品、鹽制品。
上述結果表明黃芪中氨基酸含量均以生品最高,黃芪中的氨基酸成分容易受到高溫或其他輔料的影響,破壞其結構,使其成分含量降低。
關于黃芪炮制作用的系統理論形成于明清時期,清朝李中梓提出:“古人制黃芪多用蜜炙,愚易以酒炙,既助其達表,又行滯性,若補腎及崩帶淋濁藥中,須鹽水炒之”,認為黃芪酒炙,可助黃芪行氣達表,增加其行氣之功,同時增加黃芪行氣活血的力量,要優于蜜炙法;若用于補腎,則用鹽水炒。黃芪生品益氣衛表、托毒生肌、利水消腫,常用于氣虛所致衛氣不固、體虛自汗、水道不利、癰疽不潰或瘡久不斂;炙黃芪甘緩溫潤,發揮增益作用,增強補氣升陽,益氣補中、溫肺潤燥的功效,多用于上中下三焦,適用于肺脾氣虛、虛勞久咳、氣短乏力、中氣下陷、食少便溏、氣虛便秘、脫肛下墜及氣虛不攝血所致的出血癥如崩漏、便血等;米制黃芪具有焦香之氣,具有補益脾胃、健脾止瀉的功效,治療脾胃虛弱、脾虛泄瀉,同時可矯正黃芪豆腥之氣;酒制黃芪,憑借酒的升提之性,引藥入上焦,結合酒本身活血祛瘀散寒的功效,主治肺氣虛所致寒凝之證;鹽制黃芪,鹽制走腎臟,引藥入腎經,主補腎,有滋陰降火、利水消腫的功效,治療腎虛氣薄等病證;米泔水制黃芪,去燥性和中,長期服用黃芪等補益之藥會產生燥性,尤其是阻礙胃腸正常運化;乳制黃芪,可用于治療嘈雜病,此病證表現為胃中空虛、似饑非饑、似辣非辣、似痛非痛、莫可名狀、時作時止的一種病證。黃芪功效主治的歷史沿革見表9。
黃芪的功效和臨床應用由千年來大量醫藥學家在臨床應用實踐中驗證總結得來。《主治秘要》云:氣溫味甘,氣薄味厚,可升可降,陰中陽也;補諸虛不足一也;益元氣二也;去肌熱三也;瘡瘍排膿止痛四也;壯脾胃五也。又云:甘,純陽,益胃氣,去諸經之痛。去蘆并皺,銼用。傳統醫學解釋黃芪性溫味微甘,具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌等功效,用于氣虛乏力、食少便溏、中氣下陷、久瀉脫肛、便血崩漏、表虛自汗、氣虛水腫等[108]?,F代藥理對黃芪活性成分進行實驗研究,發現黃芪及炙黃芪有抗炎、抗腫瘤、降血糖、提高免疫力、保護心腦血管、保護腦細胞等免受氧化應激;臨床上黃芪廣泛用于免疫、心腦血管、循環、呼吸、消化、神經系統等系統性疾病[109]。

表8 黃芪炮制后黃酮類成分的含量變化

表9 黃芪功效主治的歷史沿革
黃芪具有補中益氣的功效,其中黃芪的多糖類成分可促進人體細胞的代謝功能,尤其是免疫細胞的活性,提高機體的免疫功能。石永芳[110]通過研究黃芪多糖溶液對氫化可的松造模誘導的免疫功能低下小鼠模型的影響,發現黃芪多糖溶液可加快模型小鼠血液中溶血素的生成,增加胸腺和脾臟質量,提高淋巴細胞的轉化率,表明黃芪多糖類成分可以促進提高免疫力。劉俊秋[111]使用免疫學和血漿代謝組學驗證黃芪多糖可改善小鼠脾淋巴細胞增殖轉化率和活力,增加臟器質量,從而增強機體正氣,抵御外邪。
增效是中藥炮制目的之一,現代藥理研究表明黃芪蜜制后具有增強免疫的作用。楊中林等[112]采用碳粒廓清實驗,比較生品與蜜制品在補氣增強免疫方面的作用,發現蜜制品可以提高巨噬細胞的吞噬能力,并提高非特異性免疫。葛秀允等[113]發現炙黃芪可顯著增強免疫活性,與生品相比蜜制品可顯著增強經刀豆蛋白A誘導的小鼠脾淋巴細胞增殖能力,并且證明多糖為黃芪主要免疫活性成分,這與蜜制可使多糖類成分增加相關。
楊冰等[114]發現黃芪黃酮組分抑制腫瘤生長及調節免疫的機制可能與調控X-box結合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)介導的內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)相關,黃芪中黃酮類成分可促進ERS凋亡,介導腫瘤細胞的凋亡,從而抑制C57BL/6荷瘤小鼠腫瘤生長,實現抗肺癌的目的。黃芪黃酮組分高劑量可顯著降低XBP1、肌醇需要酶1、葡萄糖調節蛋白78的表達,升高C/EBP同源蛋白的表達[114]。
扶正培本是中醫藥防治腫瘤的基本法則,中醫認為現代醫學中腫瘤等病證是由于正氣不足引起的,而通過補益人體正氣,可以增強機體免疫,提高抵御和祛除病邪的能力,達到防治疾病的目的。由上述理論推斷蜜制黃芪在腫瘤防治方面具有較好的療效,Sha等[115]發現黃芪蜜制后多糖成分可以抑制腫瘤細胞的增殖,誘導腫瘤細胞的凋亡,阻止細胞在細胞周期中從G1轉化為S期,通過流式細胞術測定蜜制黃芪可以增加免疫原性細胞死亡相關分子的表達,并增加腫瘤組織中免疫細胞的浸潤而抑制腫瘤生長。
黃芪可以降低血液黏度,降低血小板聚集,改善肺部血液微循環,減低肺動脈壓,增強心肌收縮能力和保護缺氧受損的心肌,增強人體抗感染的能力,對肺部疾病有較好的治療作用,對受損的心肺功能也有較好的輔助治療作用,現代臨床中黃芪被用于治療肺癌等相關疾病[116]。Xu等[117]研究表明黃芪甲苷IV可抑制了腫瘤生長并減少了Lewis肺癌的轉移數量,并直接作用于巨噬細胞,以抑制巨噬細胞向M2表型的極化,還可通過調節腺苷酸活化蛋白激酶信號通路抑制肺癌細胞的侵襲、遷移和血管生成。
黃芪入肺經,具有補氣益肺之效,常用于肺炎、肺纖維化、肺部感染、急慢性支氣管炎、肺氣腫及胸膜炎等呼吸系統疾病。晁恩祥在前人的治病經驗的基礎上并結合自己多年的臨床觀察,確定了現代醫學的肺纖維化按照中醫肺瘺論治的學術思想,并提出肺瘺屬于本虛標實之證,因此根據肺纖維化的病因病機,確定的治法為益氣潤肺、化瘀解毒,疾病用方為肺瘺方,方中君藥為炙黃芪,味甘微溫,歸肺脾經,取其補中益氣之功效,炙而增強此功效,治療內勞傷倦[118]。
現代研究表明生黃芪能改善血流動力學,增加血流量,防治心腦血管疾病[119]。韓镕徽等[120]發現黃芪多糖可改善血管炎癥和氧化應激狀態,保護血管內皮,黃芪具有抗血栓、降壓、提高血漿組織內環磷酸腺苷的含量的作用,可以改變血液黏稠度,流變性,增加纖溶酶的活力,有抗凝血作用,由此防止血栓的形成。其次黃芪具有輔助降壓作用[13],可以松弛血管平滑肌,保護血管內皮細胞,舒張血管,降低血液循環阻力,增加血液的流動性,改善血液循環,可用于預防心肌梗塞、心絞痛、腦梗死等老年性疾病。
歷史上曾記載黃芪常用于中風等心血管疾病的治療。王清任在總結前人防治中風病的基礎上,并結合自己的臨床經驗提出:中風病所致的半身不遂的病證是因為“氣虛血瘀”,而黃芪具有通調血脈、流行經絡、活血祛疲的作用,與本病氣虛血疲病機相合,故用之。
黃芪中的多糖成分可減輕腸道炎性反應、加快胃腸道黏膜修復、改善胃腸黏膜屏障功能。呂琴等[121]發現生黃芪具有調節水電解質平衡、調控水通道蛋白表達、調節腸道菌群等作用。鄭俊等[122]發現黃芪多糖在腸道菌群的作用下會降解成小分子和產生代謝產物,達到健脾效果,改善脾虛水濕不化大鼠胃腸消化吸收障礙。Zhang等[123]發現黃芪甲苷IV可以通過雙重介導的p53/miRNA-34a/乳酸脫氫酶A和p53/TP53誘導糖酵解調節磷酸酶途徑抑制糖酵解,并且還可以通過恢復單羧酸轉運蛋白1/4、CD147和缺氧誘導因子-1α的異常抑制糖酵解過程,糖酵解是癌癥疾病能量提供的主要途徑,胃癌發生前會伴有糖酵解的異常,由此可以推測黃芪甲苷IV可通過糖酵解途徑對胃癌起到治療效果。
黃芪炮制品在某些胃腸疾病防治方面療效顯著,沈秀娟等[124]對ig蜜、米、麩炒和生黃芪的脾虛小鼠的胃排空率及小腸推進率進行比較,發現蜜制效果最佳,推測為黃芪的補中益氣作用可推動小腸蠕動。Wu等[125]采用蜂蜜制黃芪研究葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎小鼠的影響,發現炙黃芪通過保護腸黏膜、調節細胞因子的表達和影響腸道菌群多樣性發揮抗炎活性,且效果優于生品。
黃芪具有擴張腎血管,增加腎臟血流量,減壓并改善腎臟微循環、降低蛋白尿、逆轉高脂血癥、調節自身免疫和保護腎功能的作用,對血清型腎炎、糖尿病腎病等疾病有較好療效。Ji等[126]研究發現黃芪注射液在體外可上調基因表達,提高免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)腎病外周血B淋巴細胞IgA1-糖基化水平,可作為黃芪治療IgA腎病的潛在機制。
研究表明黃芪具有保肝活性,具有減輕肝臟炎癥反應、抑制肝星狀細胞活化、促進肝星狀細胞凋亡、抑制肌成纖維細胞合成、減少細胞外基質合成、抗氧化應激等作用[127]。在慢性肝疾病發展過程中,肝纖維化病證較為復雜,是肝硬化和肝癌疾病發生的前置環節,Wen等[128]針對肝病發生的中間環節進行機制研究,發現黃芪可顯著降低血清丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、IV型膠原、透明質酸、層黏連蛋白和III型前膠原水平,并抑制膠原沉積和肝星狀細胞的活化減輕肝纖維化,并且黃芪可以降低糖基化終末產物受體晚期糖基化終末產物受體、磷酸化絲裂原活化的細胞外信號調節激酶1/2、磷酸化細胞外調節蛋白激酶1/2等炎癥信號通路關鍵蛋白的表達,實驗數據表明黃芪通過干預高遷移率族蛋白B1介導的炎癥信號通路和分泌信號通路,顯著抑制肝纖維化,發揮保肝的功效。
黃芪炮制歷史悠久,自南北朝時期就存在擘、剉、去蘆等凈制方法,而后于宋代出現的蒸、炒、焙、煮、炙等制法,后世伴隨蜜、酒、醋、鹽、米、乳、藥汁等輔料的廣泛應用,黃芪也出現各種規格的炮制品,在黃芪炮制傳承方面,《中國藥典》2020年版與地方炮制規范主要以生、炙黃芪為主,個別地方炮制規范收錄米制、鹽制、蜜麩制等炮制品,而酒制、米泔制、乳制等炮制品在現行藥典及地方規范中均未收載,在古籍文獻中對其炮制過程的記載較為寬泛,面臨失傳的困境。
中藥炮制理論源于實踐,用于指導中醫臨床,其中蘊藏著深厚的思想內涵,雖然并非所有炮制技術均可服務于臨床,但這些炮制品在中醫藥防治疾病的歷史長河中具有重要作用,在后期的炮制研究中,有必要在中藥炮制理論的指導下,基于臨床的安全有效性,通過現代研究技術去探索面臨失傳炮制品的炮制技術及功效,繼承黃芪的炮制技術及文化。
目前黃芪加工圍繞產地加工與炮制生產一體化為主流研究方向,黃芪在藥材產地由鮮藥材直接切制而后干燥成飲片,避免多次浸潤干燥,并減少有效成分的損失。關于輔料制法研究多集中于蜜制,蜜制法的炮制工藝也伴隨紅外、微波等加熱技術的發展,由烘烤的方式逐漸取代傳統的炒制,而鹽制、酒制、米炒等其他炮制品因臨床應用較少,又非藥典規定的藥材飲片,市場流通量較小,從而少有研究者對其炮制工藝進行探究。在炮制工藝研究中,研究者結合正交實驗、響應面優化、統計分析學等方法,逐步確定最佳的炮制工藝參數,但優化參數結果卻各不相同,產生此差異的可能原因是:(1)炮制所選擇的方法、評價指標和考察因素等不同;(2)藥材飲片來源、批次、產地等不同;(3)炮制過程中的火候、時間、溫度、終點等要求不一,多依靠炮制工的個人經驗判斷?,F代炮制工藝的優化多以一種或多種成分為指標進行加權優選,但人為規定成分并不能代替藥物的整體質量,其優化的工藝參考指標為化學成分而并非藥效,因此在炮制工藝質量研究時,既要注重化學成分的變化同時又要結合臨床療效。
近年來,多數研究者研究黃芪經炮制后其化學成分的變化,常見于多糖類、皂苷類、黃酮類等成分,且此類研究的檢測指標多為黃芪的某些單體成分進行檢測,其活性成分多集中于“量”的變化,對于炮制后“質”的變化未有報道。通過對文獻的梳理,黃芪中同類成分經同一種方法炮制后,含量變化大體趨于一致,但有個別研究者研究結果與多數人的結果相去甚遠,可能是由于黃芪炮制并沒有規定的炮制工藝參數,炮制品也缺少統一的合格標準,很多時候均以炮制工的經驗為主,缺乏可視化的工藝參數、規范化的流程標準。因此對黃芪炮制需建立規范的、統一的炮制流程,炮制參數精準可控的炮制工藝,對炙黃芪應該完善炮制標準,對其他炮制品應建立統一的合格標準。
目前,國內外研究者研究中藥炮制機制的主要是研究炮制成分的變化及炮制對藥效的影響,但尚未有研究者將化學成分的變化和藥效變化進行有關聯的深入研究,且缺乏對藥效作用進行必要的生物學驗證,因此不能充分說明成分、藥效、機制3者間的關系,導致炮制的物質基礎不明,作用機制不清,難以深入闡釋黃芪的炮制內涵。中藥具有多成分、多靶點、以整體發揮作用等特點,因此在進行黃芪的炮制研究時應符合中醫整體觀,根據黃芪生品、炮制品的性味歸經、功能主治等基本屬性,引入超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜法,聚合酶鏈式反應擴增等技術,運用指紋圖譜、基因組學、蛋白組學、代謝組學等方法,深入開展黃芪炮制后成分與藥效間的確切關系,構建標準的質量研究體系,為探明黃芪炮制的科學內涵奠定基礎。
根據中藥炮制理論并結合古代醫家對黃芪炮制品應用而言,蜜制黃芪甘緩益脾,補三焦元氣,蜂蜜與黃芪協同增強黃芪補氣升陽的作用;“酒制升提”可引藥入上焦,增強藥物發散之性,因肺主皮毛,可通過補氣固表,治療肺系表證;“入鹽走腎臟”,鹽制黃芪引藥入腎臟,主治腎氣虛并增強利水消腫的功效,對腎病療效顯著,而腎主骨,古今醫家均有用黃芪治療中風疾病的記載,而鹽制黃芪能否增強行滯通痹的作用仍需進一步探索:“米制潤燥而澤”,米制固護脾胃,而脾主運化,可控制水谷精微和津液生成與輸送,并且脾能統攝于血,二者結合米制可增強黃芪生津養血之功;“米泔制去燥性和中”,或可去除長期服用黃芪過程中可能產生的“燥性”,即人們認知中的“上火”病證。結合以上中藥炮制理論及黃芪的功效,為黃芪炮制的藥效研究提供新的思路。如黃芪“燥性”物質作用基礎為多糖類成分,在腸道吸收過程中影響腸道菌群代謝,進而影響水和蛋白的代謝,從而引發大便干結、唾液分泌減少等上火癥狀[129]。黃芪經不同輔料炮制后功效及成分相對生品存在差異,藥效物質基礎發生轉變,會影響藥效成分在體內吸收與轉化,因此研究黃芪不同炮制品的功效及炮制機制,可為擴大黃芪不同飲片的臨床應用提供依據。
綜上,本文對黃芪炮制歷史沿革及現代炮制工藝的發展演變進行整理歸納,結合現代儀器和化學分析技術,研究炮制前后黃芪主要活性成分如多糖類、皂苷類、黃酮類等的變化,對古代黃芪應用和現代藥理作用進行分析整理,進一步考察和推測黃芪炮制品的功效主治,通過深入探索古人對病證的認知和用藥的特點,深度挖掘現代醫藥所忽視的傳統炮制方法和經驗理論,通過炮制增強黃芪對某些臟腑疾病的選擇性,除了研究黃芪炮制前后化學成分的變化,還可以通過現代藥理學研究黃芪治療疾病的機制,進而通過藥效研究對其結果進行驗證,將成分-藥效進行關聯,闡明炮制機制,提升炮制標準,為擴大黃芪適應證提供了新思路,并實現黃芪炮制品在現代臨床中的更廣泛應用。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
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Historical evolution and modern research progress ofprocessing
SHAO Chang-xin1, 2, LIN Huan-huan1, 2, JIN Xiao-jie1, 2, LI Yue-feng1, 2, LIU Yong-qi3, 4, YAO Juan1, 2
1. School of Pharmacy, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Northwest Collaborative Innovation Center for Chinese Tibetan Medicine, Lanzhou 730000, China 3. School of Basic Medicine, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 4. Dunhuang Key Laboratory of Medicine and Transformation, Ministry of Education, Lanzhou 730000, China
Huangqi () has the effects of tonifyingand solidifying surface, diuresis and toxin supporting, expelling pus, healing up sore and promoting granulation. It is commonly used as atonic in clinical practice. Ancient Chinese medical books contain records of various processed products of, such as rice-processed, wine-processed, salt-processed, honey-processed, etc. Today, the most commonly used processed products are rawand honey-processed. Modern research indicates thatprimarily consists of polysaccharides, saponins and flavonoids, with anti-inflammatory, anti-oxidant, antitumor, immune enhancement properties. This paper aims to review and analyze herbal monographs, ancient Chinese medical books, and processing specifications to explore the efficacy and processing history ofdocumented in ancient texts. Additionally, the modern scientific research achievements on, including processing technology, chemical components, and pharmacological effects, are summarized, with view to providing valuable references for future research on.
; processing; history evolution; chemical composition; efficacy; pharmacological action
R283
A
0253 - 2670(2023)15 - 5057 - 18
10.7501/j.issn.0253-2670.2023.15.030
2023-01-13
國家自然科學基金資助項目(82104370);國家自然科學基金資助項目(81960713);國家自然科學基金資助項目(82160750);甘肅省自然科學基金資助項目(21JR1RA270);2022年甘肅省中藥炮制技術傳承基地建設項目
邵長鑫,碩士研究生,研究方向為中藥炮制與制劑工藝。E-mail: scx129@126.com
通信作者:劉永琦,博士,教授,從事中西醫結合基礎研究。E-mail: liuyongqi73@163.com
姚 娟,博士,副教授,從事中藥炮制學研究。E-mail: yaojuan05@163.com
[責任編輯 趙慧亮]