狹義生物反饋和廣義針灸康復反饋療法的研究近況及展望

盧君艷，吳巧云，何榕，周禮紅，蔡燦煌，蔣松鶴

1.溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 康復醫學中心，浙江 溫州 325027；2.溫州醫科大學國際針灸康復研究所 整合優化醫學研究中心，浙江 溫州 325027

反饋技術是將控制系統的輸出信號以某種方式返輸回控制系統以調節控制系統的方法，常用于工程和電子技術方面[1]。生物反饋（bio-feedback,BF）指應用電子設備將人們通常情況下感知不到的生理活動和變化（肌電、血壓等）轉變成可以被人感知的視、聽信號，然后通過意識調控這些活動。一般認為生物反饋療法（bio-feedback therapy,BFT）的原理主要是自我調節，包括神經調節、體液調節和器官組織的自我調節等三種方式[2]。BF主要通過視覺或聽覺信號刺激，通過主觀意識達到自我調節作用。與此類似，虛擬現實（virtual reality,VR）技術[3]以沉浸式、交互性、構想性、智能性為基本特征的高端人機接口，通過視覺、聽覺、觸覺和味覺等多種感覺通道的實時模擬和實時交叉與虛擬環境物體進行交互作用和相互影響，也在康復治療中起到運動訓練、功能改善等自我訓練調節作用，從其治療形式到作用機制可擴充歸屬于BF范疇。此外，刺激方式與此相異的針灸療法是以金屬針刺入機體通過物理性刺激誘導信號轉導[4]，對神經-內分泌-免疫微環境進行多元反饋的非自主意識性的功能調節。后兩種物理性刺激治療方法盡管刺激方式不同，但與狹義BFT一樣，其機制也都離不開神經調節、體液調節和器官組織的自我調節。筆者就BFT、VR康復和針灸療法在神經調節、體液調節和器官組織的自我調節三個方面機制異同進行綜合分析。

1 BFT

反饋首先是控制論中的術語。1868年MAXWELL[1]首次提出反饋理論，此后，反饋概念隨著通訊技術的發展而廣為傳播。1948年，WEINER[5]將反饋概念提升到一個新高度，即反饋由機械系統、技術系統推廣到生物系統、社會系統，加深了人們對自身調節的研究。至1960年代，西方國家開始探索應用BFT的自身調節功能作用來治療疾病，人們認識到在接受信息的時候改變對信息的反應能提高人體功能的調節能力，促進內環境新的穩定。BFT借助電子儀器采集人體的生理變化過程（如肌電、皮溫、心率、血壓、腦電波等生理指標），然后把采集到的生理變化信息轉變為視覺、聽覺等方式反饋給患者，患者再進行自我控制和調節自身各種非自愿變化的生理活動，從而起到治療許多慢性疾病和運動功能障礙的作用[2]。

BFT治療過程經歷3個階段：①BFT儀器引出特殊信息，并及時地給予強化刺激；②反復訓練患者，建立技術性條件反射[6]；③脫離儀器的條件下自行訓練直至患者能隨意控制特定的身體反應[7]。BFT被認為是在軀體與大腦之間建立新的反饋環以幫助自我調節，提高機體的穩定性[8]。一般認為BFT的原理包括神經調節、體液調節和器官組織的自我調節等方式。

1.1 BFT的神經調節作用 BFT神經調節被認為是基于操作條件反射學習原理，即通過多次試驗和行為調整控制某些生物信號以獲得更頻繁的強化反饋，進而來調節大腦的活動[9]。

通過腦電BFT訓練，大腦的特定部位會不斷地實時反饋信息，這些特定的信息會以視覺或聽覺等形式反饋給患者，并對這些反饋進行訓練強化，從而達到治療效果。其在癲癇、多動癥、精神分裂癥、耳鳴等方面有較多應用[10]。此外，BFT可以作用于自主神經系統，如減少自主神經系統的激活，增加副交感神經的興奮性，來治療慢性心力衰竭與高血壓疾病[11]。

肌電BFT可將人們正常意識不到的肌肉組織生物電活動放大、轉換為可以被人們感覺到的視、聽等訊號，并形成反饋，大大提高了患者的主動參與性，具有一定的“獎懲效應”[12]。皮膚電反應（galvanic skin response, GSR）、皮膚電活動（electrical derma activity, EDA）或皮膚電導是外周交感神經活動的指標，反映汗腺功能。有研究明確皮層神經興奮性（慢皮層電位）和周圍交感神經覺醒（以GSR活動為指標）的腦電圖（electroencephalogram,EEG）指數之間的反比關系，并由此建立了用于癲癇管理的肌電BFT[13]。KAYABINAR等[14]在此基礎上，驗證了BFT可以通過控制外周自主神經張力（以GSR活動為指標）的變化以控制癲癇發作的可能性。此外還有一些證據支持神經生物反饋療法在治療一些心理和神經疾病，如注意缺陷多動障礙[15]、慢性疼痛和創傷性腦損傷（traumatic brain injury,TBI）[16]方面的療效和優勢。

1.2 BFT的體液調節作用 體液調節是指機體的組織細胞分泌的特殊化學物質（通常是各種激素），通過體液途徑到達并作用于靶細胞上的相應受體，從而調節靶細胞生理活動的調節方式，包括遠距分泌調節、旁分泌調節和自分泌調節。遠距分泌調節通過血液循環作用于全身各處的靶細胞發揮調節作用；旁分泌調節通過化學物質直接進入周圍的組織液到達鄰近的細胞后發揮生理作用；還有些細胞分泌的激素或化學物質在局部擴散，又反饋作用于該細胞本身，稱為自分泌調節[17]。與神經調節相比，體液調節的特點是作用廣泛、緩慢、持久，它對自身穩態的維持和調節人體新陳代謝、生長發育、生殖等方面起著十分重要的作用。例如通過心率變異性（heart rate variability, HRV）調控心率時，發現提高振幅心率振蕩（increase heart rate oscillations, Osc+）的練習減少了血漿Aβ42 和Aβ40水平，而每天減少心率振蕩（decrease heart rate oscillations, Osc-）的練習則提高了血漿Aβ42和Aβ40水平。通過心率變異生物反饋的慢節奏呼吸可能是降低血漿Aβ水平的一種低成本和低風險的方法。干預措施對血漿Aβ水平的影響不僅見于老年人，也見于年輕的成年人[18]。

1.3 BFT和器官組織的自身調節作用 自身調節是指某些細胞或組織器官不依賴神經調節和體液調節，而是通過自身特性對內環境變化產生特定適應性反應的過程。自身調節的特點是：調節作用的范圍較小、強度弱，且靈敏度較低，調節常局限于某些器官或組織細胞內，但對于該器官或組織細胞生理活動的功能調節仍然具有一定的意義。實際上，更多的器官組織的自我修復可能離不開神經調節和體液調節的共同作用。心肌慢力反應（slow force response, SFR）是指在外部機械刺激（如持續拉伸）的作用下，心肌收縮力發生緩慢變化。心臟做功時，心肌內SFR現象揭示了心臟功能自身調節的重要機制，適用于正常和病理的心臟，特別是嚴重的電和（或）機械非同步化的心臟[19]。

皮膚及血管組織的研究也頗具成效。銀屑病被描述為一種生長過快或表皮增生性的疾病[20]，有絲分裂中的細胞數量是正常表皮細胞的50倍[21]，患者常常因血管不能正常收縮而無法限制熱量散失，導致患者不斷抱怨感到冷。BENOIT等[22]發現可以通過BFT來自愿控制皮膚溫度，表明BFT可能是治療銀屑病的有益方法。研究還發現BFT通過降低銀屑病組織的皮膚溫度進一步抑制了其細胞增殖率。相同的原理也適用于雷諾病患者，美國國立衛生研究院進行的一項研究顯示20例雷諾現象患者經BFT后，除1例失敗外，余19例均能制止雷諾現象發作[23]。

BFT的上述三種調節方式有各自的特點，但又密切聯系、相互配合，維持內環境的穩態，有利于機體生理活動的正常進行。

2 VR康復

VR康復是利用以計算機技術為主，結合三維圖形技術、多媒體技術、仿真技術、顯示技術等多種技術生成一個逼真的多種感官體驗的虛擬環境，并提供多模式反饋以增強功能恢復。VR具有三個關鍵特征：沉浸性、交互性和構想性。VR康復能夠創建傳統實踐中不安全、難以實現或過于昂貴的練習[3]，并利用視覺、觸覺、聽覺、運動覺等給患者提供豐富的反饋信息，多感官刺激和挑戰性水平的使用激勵了患者[24]，使患者完成運動的次數高于單純的無虛擬現實的運動次數[25]。目前，VR已被廣泛應用于康復醫學的各個領域，如腦卒中、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、脊髓損傷、腰痛等患者的上肢功能[26-27]、步行能力[28-29]、平衡能力[30]、認知功能[31]、疼痛[32]、情緒[33]、日常生活活動[34]等方面。VR提供多通道的反饋信息對身體功能的改善機制，在神經調節、體液調節、器官水平等方面均有所表現。

2.1 VR康復的神經調節作用 腦卒中導致腦細胞的損傷和死亡，神經元之間的連接丟失，樹突棘不穩定，其鄰近區域周圍皮質以及患側和對側連接的皮質區域的神經元興奮性降低，從而出現神經功能障礙[35]。腦卒中喪失功能的恢復是基于皮質重組和大腦的可塑性[36]。有研究[37]認為VR康復干預對卒中患者神經可塑性的影響的主要神經機制可能有：①大腦半球間平衡改善，癱瘓肢體運動期間的激活從對側轉移到患側初級感覺運動皮質（primary sensorimotor cortex, SM1）；②不同功能區之間的連通性增強；③患肢肌肉的皮質表示圖增加；④神經可塑性的改善與改善的行為結果相關；⑤額葉皮質區域的激活增加；⑥鏡像神經元系統可能參與了VR干預過程。亞急性卒中患者的運動預期障礙可表現為肌電反應時的延遲和大腦半球準備時間的增加。CHEN等[38]發現VR干預后，亞急性卒中患者肌電反應時間明顯縮短，事件相關電位的關聯性負變的潛伏期和波幅減少，改善了運動預期的認知神經過程和減少了對側半球的過度代償性激活。MEKBIB等[27]發現VR干預后中風患者的上肢功能改善，靜息態功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）顯示大腦中上肢康復所需的鏡像神經元區域的神經活動顯著增加；該研究者又發現在健康人中基于rs-fMRI數據的體素功能連接（functional connectivity, FC）分析顯示出廣泛的雙側FC模式，與占主導地位的半球初級運動皮層（primary motor cortex, M1）相關，而腦卒中患者的FC模式顯示了與同側M1種子的半球內關聯，并且在雙側鏡像VR干預后，這種關聯在對側半球變得可見，提示可以增強皮層重組，改善運動功能[39]。NATH等[40]用VR干預慢性卒中患者，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）結果顯示中央前回和中央后回的感覺運動皮層偏側化指數增加。彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）顯示中央前回的FA不對稱性減少，中央后回的部分各向異性（fractional anisotropy, FA）不對稱度減少，Fugl-Meyer評定（手功能）、Barthel指數、Brunnstrom分期和Addenbrooke's認知檢查均得到改善。許多創傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）患者具有持續的認知缺陷，包括注意力和工作記憶下降[28]。GIMBEL等[41]將VR訓練應用于TBI患者，治療4周后，工作記憶活動表現出較少的全局激活，活動區域僅在雙側額中皮質、額中后回和緣上回，認為工作記憶的成功認知康復可能與大腦網絡效率的提高有關，這可以通過認知過程中大腦活動的激活減少來證明。

PD是一種以靜止性震顫、運動遲緩為主要運動特征的神經退行性疾病，其主要病理特征表現為黑質-紋狀體通路多巴胺（dopamine, DA）能神經元的丟失以及路易小體（Lewy body, LBs）的形成。PD的發病機制較為復雜，與遺傳、年齡及環境等因素相關[42]。有研究認為僵直少動型PD患者的發病機制主要涉及蒼白球神經通路、紋狀體-丘腦-皮質環路，除此之外，丘腦底核、蒼白球、黑質、殼核、尾狀核、杏仁核等核團以及小腦、顳葉、頂葉、枕葉、后扣帶回區域的結構和功能連接也發生了改變[43]。OSSMY等[44]利用一種新型的VR訓練工具，該工具利用一只手的自主控制，并提供實時的基于運動的操縱感覺反饋，就好像另一只手在運動，對偏側帕金森綜合征伴有嚴重的單側上肢功能障礙患者的健側上肢進行強化VR訓練，使患者同時接受感覺反饋，產生對患側肢體的控制錯覺。fMRI結果顯示VR訓練使前額葉皮層的激活增強和靜息狀態功能連接的廣泛增加，從而改善了患側上肢的功能。DROBY等[45]對18例PD患者進行了6周虛擬現實訓練后，rs-fMRI顯示感覺運動網絡的補充運動區和右中央前回以及小腦網絡內的右額中回的功能聯接水平影響較大。HAJEBRAHIMI等[46]通過VR訓練干預PD患者后，rsfMRI顯示楔前葉區域的活動增加，并可能通過影響大腦功能連接，對患者的認知功能和運動癥狀產生有益影響。

VR對脊髓損傷患者的各方面功能亦有改善作用，如上肢功能[26]、步態和平衡能力[29]、神經源性疼痛[32]等。TRAN等[32]用EEG觀察VR訓練對脊髓損傷患者的神經性疼痛的影響，結果發現額葉區域的δ活動增加，θ活動減少。

2.2 VR康復的體液調節作用 VR在涉及體液調節作用機制方面的研究較少。HUANG等[47]探討使用沉浸式VR系統進行運動控制訓練對腦卒中患者上肢運動功能、信息傳遞、氧化應激和神經可塑性的影響，結果發現白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）水平顯著降低，上肢功能改善。疼痛應激下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）引起皮質醇分泌增加，皮質醇被認為是疼痛應激的生物標志物。徐怡等[48]應用VR緩解痙攣型腦癱患兒治療中的疼痛，結果發現VR有助于降低唾液皮質醇水平，緩解疼痛應激。NAMBI等[49]利用VR訓練治療腰痛患者，結果促腎上腺皮質激素（adrenocortical hormone, ACTH）、皮質醇（cortisol, COR）、催乳素（prolactin, PRL）、生長激素（growth hormone, GH）和兒茶酚胺（catecholamine,CA）在血清中的水平都發生了改善。NAMBI等[50]觀察了VR訓練對慢性腰痛足球運動員的影響，結果發現葡萄糖、胰島素、GH、PRL、ACTH和COR等指標均有顯著變化。

2.3 VR康復和器官組織的自我調節作用 VR可用于改善患者的肺功能。有研究利用VR對新冠肺炎后遺癥患者進行康復訓練，結果顯示其能改善患者的肺功能，改善呼吸困難，并提高運動能力，減少焦慮和抑郁狀態[51]。XIE等[52]應用VR訓練60例穩定期慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）患者，研究結果表明應用VR可提高患者的康復觀念，增強訓練效果。VR訓練輔助的肺康復計劃是COPD患者改善身體適應性的有益干預措施[53]。VR和視頻游戲可作為心血管疾病患者體能訓練的補充工具，交互式VR使用運動游戲可促進心率、疲勞感知、體力活動、減少心血管疾病患者的疼痛[54]，VR可增強心血管疾病康復計劃的動機和依從性[55-56]。GULICK等[57]應用VR步行訓練，提高了心臟病患者6 分鐘步行試驗的能力，改善了心功能，降低發病率和病死率。ALVES DA CRUZ等[58]分析了基于VR的運動游戲治療對心臟康復患者急性血液動力學的影響，結果發現心率、血壓、呼吸和血氧飽和度的變化與傳統的有氧運動相比更大，提示VR訓練使患者產生了更大的努力強度。

3 多元反饋的針灸療法

針灸臨床實踐和實驗研究表明，針刺和灸法均能對腧穴進行多種方式的刺激而產生多種治療效應。從治療選穴（刺激點）和針灸刺激的淺深層次等多個角度，顯示針灸具有多重傳入途徑的反饋調節作用[4]。

3.1 針灸的神經調節作用 本課題組之前的研究[59]表明，電針作用于大鼠“足三里”和“昆侖”穴可促進腰5 脊神經結扎（spinal nerve ligation, SNL）大鼠脊髓背角神經元纖維和樹突的生長，抑制突觸的異常重構，達到緩解神經病理性疼痛的作用。電針也可通過調節小膠質細胞的活化抑制脊髓背角膠狀質（substantia gelatinosa, SG）神經元自發性興奮性突觸后電流（spontaneous excitatory postsynaptic currents, sEPSC），主要表現為經電針治療后，SNL大鼠sEPSC頻率降低，sEPSC發放時間間隔累計分布曲線右移[60]。針灸可顯著促進面神經損傷后的功能障礙恢復。在面神經損傷模型中，針刺兔子“翳風”“頰車”“四白”“地倉”“陽白”“顴髎”“合谷”等穴可促進已損傷周圍面神經的再生，抑制神經元凋亡，減少外周炎癥反應，從而恢復面部肌肉功能[61]。脊髓損傷后，電針可以保護受損神經元，減少神經膠質瘢痕的形成，改善軸突再生，并促進運動終板的恢復，減少肌肉萎縮，恢復脊髓損傷后的運動功能[62]。針灸也可通過使破壞的神經元和網絡興奮性正常化（如通過增強抑制系統來減弱大腦中的興奮系統降低過度興奮的神經元活動）來發揮其抗癲癇作用[63]。

3.2 針灸的體液調節作用 針灸治療神經性疼痛的機制主要與其調節受體及離子通道、抑制蛋白激酶和神經膠質細胞的活化及激活下行疼痛控制系統等有關[64]，而體液調節在其中起著至關重要的作用。許多先前的研究表明，小膠質細胞的激活是神經性疼痛產生和持續的關鍵因素[64-65]。三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）是一種參與調節脊髓創傷信息的遞質。周圍神經損傷后，受損的組織細胞和感覺神經末梢可釋放大量ATP。研究表明，ATP激活小膠質細胞，誘導小膠質細胞聚集和增殖，并促進多種促炎因子和神經活性物質的釋放[66]。促炎因子和神經活性物質的釋放可導致興奮性突觸傳遞增強和背角神經元過度活躍（中樞敏化）。P2X嘌呤能受體7（P2X7 receptor, P2X7R）是一種在小膠質細胞上表達的嘌呤能受體，本課題組之前的研究[67]表明P2X7R在周圍神經損傷大鼠中表達增加。電針可能通過抑制小膠質細胞中P2X7R的活性來抑制p38 MAPK的磷酸化，從而減少炎性因子的釋放并抑制神經元的異常突觸重塑。中腦和腦干的下行疼痛控制系統調節脊髓中傷害性信息的處理。下行疼痛控制系統的鎮痛作用依賴于內源性γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid, GABA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）及去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）等。GABA是一種重要的抑制性神經遞質，電針可通過調節SNL大鼠脊髓中GABA受體的蛋白表達來改善神經性疼痛[68]。5-HT及其受體是調節疼痛的關鍵物質，2 Hz頻率的電針治療顯著增加了脊髓中5-HT受體的表達，鞘內注射5-HT受體拮抗劑或激動劑分別逆轉或模擬了電針的鎮痛作用[69]。電針也可通過激活局部交感神經NE能信號緩解膝關節骨關節炎大鼠的疼痛癥狀[70]。

3.3 針灸和器官組織的自我調節作用 針灸在器官組織的自我調節方面也起到一定的作用。研究表明電針可促進膿毒血癥大鼠迷走神經活動，預防高乳酸血癥的發生，減輕左心室射血分數下降程度，抑制全身炎癥反應，減少膿毒血癥大鼠心臟組織病理改變；此外，電針的心臟保護和抗炎作用在迷走神經切斷術的大鼠中部分或完全被阻止，表明電針的心臟保護作用是通過迷走神經介導的[71]。在腹腔注射環磷酰胺引起的間質性膀胱炎大鼠中，電針治療可緩解大鼠膀胱疼痛，改善尿動力學，其機制可能與P2X嘌呤能受體3（P2X3 receptor, P2X3R）及辣椒素受體1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）表達的下調以及對膀胱信號異常輸入的進一步抑制有關[72]。結腸吻合術后的并發癥是術后身體機能恢復的主要障礙。電針刺激“足三里”穴可顯著降低大鼠術后胃殘余率，增加小腸的推進力和平滑肌的收縮張力，改善大鼠結腸吻合術后胃腸蠕動，緩解腸道炎癥和疼痛[73]。有研究表明，接受4周經皮電針刺激的餐后窘迫綜合征患者初始飽腹感和最大耐受量均有所改善，其機制可能是通過迷走神經傳出通路下調十二指腸球黏膜IL-6的表達，從而改善胃調節和消化不良癥狀[74]。針灸對肺功能也有一定的改善作用。在由母體限食誘導宮內生長受限的新生大鼠中，電針治療可促進肺發育不良大鼠體質量的增長，同時促進肺動力順應性的改善，降低吸氣峰值流量和吸氣阻力，肺泡數量增加，肺泡面積和肺泡間隔厚度減少，肺泡破裂融合改善，從而發揮其保護肺功能的作用[75]。

4 展望

上述三種物理性刺激治療方法盡管刺激方式不盡相同，但其機制都離不開神經調節、體液調節和器官組織的自我調節。狹義BFT原本是應用電子設備將肌電、心率、血壓等機體信息轉變為視、聽信號，通過意識進行調控；VR通過視覺、聽覺等多種感覺通道的實時模擬和實時交叉與虛擬環境物體進行交互作用和相互影響，在康復治療中起到趣味性自主意識下的加強訓練調節作用，可謂BFT的延伸和提升；針灸療法則通過物理性刺激誘導信號轉導，對神經-內分泌-免疫微環境進行多元反饋的非自主意識性的功能調節。本課題組長期的臨床觀察和系列研究表明，狹義BFT或VR通過主動訓練方式進行自我雙向良性調節，針灸通過被動刺激方式進行自我雙向良性調節，其單一使用均有某些局限性，結合應用則在康復進程中起到顯著的主被動協同作用。