DNA甲基化架起危險因素與卒中的橋梁

仇鑫，李子孝，3，4

腦血管病是全球范圍內致殘和致死最主要的慢性病之一。全球疾病負擔（global burden of disease，GBD）研究結果顯示，2019年我國卒中患者已高達2876萬，其中新發卒中394萬例，卒中死亡病例219萬例，是影響我國傷殘調整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）的首位原因[1]。目前，已發現與卒中相關的危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等，與環境因素密切相關。因此，進一步探究環境因素相關的分子調控機制可能有助于了解危險因素促進卒中發生和發展的機制，進而尋找潛在的干預靶點。

DNA甲基化是最早被研究的表觀遺傳調控機制之一，可在不改變基因序列的情況下引起基因表達或表型的變化，是環境因素與遺傳因素共同作用的結果。DNA甲基化并不是發生在基因組中的每個胞嘧啶殘基上，它的發生是具有差異化的，只發生在胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（cytosine-phosphate-guanine，CpG）二核苷酸島的區域。這些CpG島主要存在于基因的啟動子區，長度至少為200 bp，其中鳥嘌呤和胞嘧啶的組成頻率超過55%，并且CG：GC的總頻率比至少為0.6。這些CpG島DNA發生甲基化后，可以改變調節區的功能狀態，但不會改變胞嘧啶的Watson Crick堿基配對。因此，它呈現出經典的表觀遺傳學標記，并在功能上參與多種形式的穩定表觀遺傳學抑制[2]。研究表明，DNA甲基化可導致DNA穩定性、染色質結構及蛋白質與DNA相互作用方式發生改變，進而調控基因的表達。在一項全基因組關聯研究中，研究人員將人類隊列中的DNA序列變化與染色質修飾或DNA甲基化的變化進行了比較，發現遺傳變異可在很大程度上解釋觀察到的組蛋白修飾或DNA甲基化的變化，證實了DNA甲基化與基因之間具有相互調控作用[3]。此外，DNA甲基化作為一種穩定的基因表觀修飾形式，對基因表達調節起到了平衡穩定的作用，在疾病發生和發展中發揮了重要作用。

既往研究表明，介導DNA甲基化發生的DNA甲基轉移酶調控功能隨年齡增長而不斷發生變化，以DNA甲基化為主的表觀遺傳變化也成為了哺乳動物衰老的主要驅動因素，可引起機體發生表型變化[4]。同時，這也意味著DNA甲基化可能是很多年齡相關的疾病，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管危險因素的潛在致病機制，且逆轉個別分子的甲基化狀態可能會降低這些疾病的發生風險。研究顯示，編碼膽固醇合成限速酶的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydrox y-3-methylglutaryl coenzyme A reductas，HMGCR）基因發生啟動子區甲基化后，會引起膽固醇反饋機制抑制，減少膽固醇合成，進而降低血脂，并減少相關疾病的發生[5]。還有研究發現，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因呈低甲基化狀態時，與高血脂患者血漿中TG水平升高相關。ApoE基因編碼的載脂蛋白是一種可同時通過血漿和腦脊液運輸脂質的多功能蛋白質，參與脂蛋白合成、加工和代謝等生物學過程，在脂質代謝中起著核心作用，是廣受關注的治療高脂血癥的靶點[6]。此外，下丘腦中編碼1A型血管緊張素II受體（angiotensin II receptor type 1，AT1AR）的基因異常甲基化可導致下丘腦AT1AR上調和腎交感神經過度激活，引發鹽敏感性高血壓[7]。同時，部分調控內皮轉換酶1的基因發生甲基化后，也可通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統而影響高血壓的發生和進展。在一項大型、多中心冠心病臨床隊列研究中，研究者共篩選出52個CpG位點的甲基化水平與心肌梗死或冠心病有關，包括在全基因組和表觀基因組研究中均被確定與血清鈣及其導致的冠心病風險相關的鈣敏感受體1（calcium sensing receptor，CASR）基因、與冠狀動脈鈣化斑塊相關的蛋白酪氨酸磷酸酶非受體2型（protein tyrosine phosphatase receptor type N2，PTPRN2）基因，以及與腎功能相關的多個基因等[8]。同時，研究人員發現這些基因甲基化狀態可預測未來發生心血管事件的風險，并且與心血管事件發生之間存在因果關系。

綜上所述，DNA甲基化與多個卒中危險因素都有密切聯系，對缺血性卒中發生有重要影響，逆轉某些基因的甲基化狀態可能會降低缺血性卒中的發生風險。然而，目前DNA甲基化方面的研究多集中于腫瘤性疾病，在卒中領域的相關研究還處于起步階段，尚未發現成熟的生物標志物或靶向治療藥物應用于臨床。在未來的卒中研究中，應更加重視DNA甲基化對高血壓、血脂異常及卒中發生的影響機制，找到更有針對性的藥物靶點及治療策略，為卒中的防治提供新思路。