基于“中土之制”探討黃連調節脂肪組織糖脂代謝的作用機制*

張莉唯,劉喜明,付守強,陳曉涵,徐婧,朱曉云

1.北京中醫藥大學,北京 100029; 2.中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053

脂肪組織具備強大的儲能及內分泌功能[1],是胰島素的主要靶器官之一,其糖脂代謝失調是肥胖、高脂血癥、2型糖尿病等代謝性疾病重要的病理基礎[2]。隨著當前飲食結構及生活習慣變化,以內臟脂肪堆積為主的腹型肥胖患病率迅速升高[3],顯著增加2型糖尿病及心血管事件風險[4]。近年來,針對脂肪組織代謝的研究取得了一定進展,其中白色脂肪棕色化對改善代謝紊亂作用突出[5],可使能量由儲存向消耗轉變。中醫藥治療代謝性疾病具有顯著優勢及特色,早在《黃帝內經》中便有對肥滿、消渴等病癥的記載。中土為受納腐熟水谷之場所,脾胃升降關乎精微輸布與糟粕排泄,故改善代謝異常應重視對中土脾胃的辨治。黃連乃主入中土、清濕熱之要藥,納旺形盛之實證尤宜用之,《本草述鉤元》論黃連具“中土之制”。本文嘗試探討中土與脂肪組織對機體代謝的影響及二者的關聯,并圍繞中土運化及脂肪組織糖脂代謝闡釋黃連“中土之制”的中醫臨床應用及科學內涵。

1 中土運化與脂肪組織糖脂代謝

1.1 中土壅滯或可表現為脂肪組織過度肥大及糖脂代謝紊亂脾胃者,倉廩也,居中屬土,中央土以灌四傍。尤在涇《醫學讀書記》言:“土具沖和之德而為生物之本。”飲食水谷,受納在胃而運化在脾。正如《四圣心源》所云:“中氣旺則胃降而善納,脾升而善磨,水谷腐熟,精氣滋生,所以無病。”中土脾胃升降運化,納飲食水谷之精微,并散精輸布周身。精微之質厚重者屬陰,化精血濡養臟腑,轉為人之實體形質;質輕清者屬陽,調動氣機升降出入,推動人之生長收藏。人體脂肪組織的功能在此兩方面有所體現:占比最高的白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)可貯存剩余營養物質,起到能量緩沖的作用,類似形質之陰者;棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)占比較少,因具備大量線粒體,可在寒冷環境中耗能產熱維持體溫,類似清陽之用。脂肪組織能量儲耗平衡對糖脂代謝穩態具有重要作用[6]。肝臟與骨骼肌的能量代謝通量很大程度上由脂肪組織協調[7]。因而,脂肪組織的正常代謝在一定程度上反映中土臟腑之有序升降。

若飲食失節,馨飪之邪壅滯中土,脾胃升降失司,清氣不升,停而成濁,膏濁堆積,則致肥滿。《靈樞·衛氣失常》曰:“膏者,多氣而皮縱緩,故能縱腹垂腴”,膏人是《黃帝內經》對于肥胖人群的分類之一,飲食痰濁蘊結中焦,則脘腹膨隆突出,濁邪蘊久化熱傷津,變生消渴。《素問·奇病論》言:“此肥美之所發也,此人必甘美而多肥也。肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴。”此病機變化亦可反映在脂肪組織功能異常上。當機體能量攝入超過所需,WAT貯存過剩能量,脂肪積于腹部及內臟引起腹型肥胖,WAT過度肥大,引起脂肪組織胰島素敏感性下降并活化巨噬細胞,促進WAT脂解,釋放大量游離脂肪酸及甘油進入循環,導致“脂毒性”,可致肝臟脂質合成及糖異生增加、肌肉脂質沉積并損傷胰島β細胞,引起糖脂代謝異常[8-9]。研究表明,破壞脂肪細胞胰島素信號元件可引起全身胰島素敏感性下降[10]。脂肪組織功能影響全身胰島素敏感性和代謝疾病的易感性。

1.2 促進脂肪組織棕色化與建運中土的關系在寒冷等刺激下,WAT中出現散在棕色樣脂肪細胞,即米色脂肪細胞[11],這一改變稱為WAT棕色化。米色脂肪細胞與BAT功能相似,以非戰栗產熱為主,具有豐富線粒體并表達線粒體解偶聯蛋白1(UCP1),促進脂質及葡萄糖攝取進行能量代謝[12],從而減輕WAT過度肥大及脂解,改善糖脂代謝的作用,是治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病的重要靶點之一[13]。最新研究表明,脂肪組織中存在一種新的能量代謝途徑與糖原的儲存和消耗有關,糖原周轉水平越高,代謝過程越強,燃燒脂肪越快,為代謝性疾病提供了新的潛在治療靶點,并發現白色脂肪組織中有序的糖原周轉可能通過維持ROS穩態并激活p38MAPK/PGC1α,從而增加UCP1表達以促進WAT棕色化[14]。

WAT棕色化提示脂肪組織由能量貯存過剩轉變為能量的調動與利用,多余的能量以熱量消耗,類似于中醫陰濁由聚至散,進而生清消濁,轉陰為陽的過程[15]。而這一能量的變化可由脂肪組織中動態有序的糖原周轉調動,具有中醫由靜轉動、動而生陽的變化特點,如張景岳《類經》云:“陽動而散,故化氣,陰靜而寧,故成形”。由靜轉動、由陰轉陽的關鍵在于斡旋中土氣機,中土運化有賴脾胃升降和合,以布散精微、通降糟粕,《臨證指南醫案》言:“脾宜升則健,胃宜降則和”。肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病初期以飲食失節之痰濕熱實證為主[16-17],欲調暢中土則應治以祛邪化濁調氣,結合脾胃特點靈活應用潤燥、升降、寒熱、攻補之法[18],以復中土健運,使氣化如常,則濁邪散、清陽升。

2 黃連“中土之制”治療代謝性疾病的作用

2.1 黃連“中土之制”之本草釋意黃連氣寒味苦,味厚氣薄,乃主中焦清濕熱之要藥。陶弘景《本草經集注》言黃連“主治熱氣”“止消渴”且“ 調胃厚腸”。張元素《珍珠囊》言黃連“除脾胃中濕熱,治煩躁惡心,郁熱在中焦,兀兀欲吐,心下痞滿,必用藥也”。清代醫家楊時泰在明末儒醫劉若金所著《本草述》基礎上刪輯而成《本草述鉤元》,總結性提出黃連“中土之制”這一特點:“黃連本寒水至陰氣味,而色象與告成之時,俱歸中土……有節色黃,中土之制……主治郁熱在中,煩躁消渴,或兀兀欲吐,心下痞滿。”結合歷代本草,黃連主“中土之制”的含義首先體現在黃連的自然特征,其花果及根色俱黃,取象比類,應中土之氣;再者,體現在其主治功效,因黃連味苦而厚,氣寒而降,性冷而燥,可使濕除火退,長于祛濕熱,可清中焦郁熱、散中土痞結,祛濁邪、止消渴、厚腸胃。然中土薄弱、氣血虛損者慎用之。《神農本草經疏》言:“黃連味大苦,氣大寒,群草中清肅之物。故祛邪散熱,蕩滌腸胃,肅清神明,是其性之所長;而于補益精血,溫養元氣,則其功泊如也。”

2.2 黃連“中土之制”之配伍應用歷代醫家多有使用黃連配伍組方辨治痞滿、泄瀉、腹痛等中土失和之癥者,《傷寒雜病論》中有十余方使用黃連。黃連的配伍可有效改善糖脂代謝,對于改善肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征等代謝性疾病臨床療效顯著。

2.2.1 辛開苦降,消散中土痞結邪氣結于中土,多為痰濕熱結或寒熱錯雜,而生痞滿、結胸、伏梁等病癥,常以辛散之品配伍黃連苦泄之性,如半夏、瓜蔞、枳實等,升降相因,調復中土氣機。《臨證指南醫案》云:“苦降能驅熱除濕,辛通能開氣宣濁。”代表方劑有小陷胸湯、黃連溫膽湯、半夏瀉心湯等。邢穎等[19]通過數據挖掘,分析2 943例2型糖尿病患者處方用藥規律,發現黃連使用頻率最高,且以“辛開苦降”為主要配伍模式。臨床試驗表明,黃連溫膽湯對改善代謝綜合征患者血脂紊亂、糖代謝異常以及肥胖具有顯著作用[20]。

2.2.2 苦寒清解,直折中土火熱若中土火熱熾盛,常以苦寒清熱之品配伍黃連,以肅清中土郁熱,常選黃芩、梔子清熱解毒。如大黃黃連瀉心湯,主治無形邪熱壅聚于中焦而致氣機痞塞之“熱痞”;黃連解毒湯,宜治三焦火熱;或配生地黃、牡丹皮清熱涼血,如清胃散,主胃火牙痛。符績軍等[21]使用黃連解毒湯聯合低熱量飲食干預新診斷2型糖尿病患者98例,較對照組可改善肥胖并控制血糖。鄒志強等[22]在西醫綜合治療基礎上聯合大黃黃連瀉心湯干預火熱證2型糖尿病患者106例,較對照組可改善血糖水平及胰島功能。

2.2.3 寒熱并用,調和中土陰陽黃連性苦寒,若遇脾胃虛弱或夾寒邪者,可配伍干姜、人參、甘草,寒熱并舉,攻補兼施,佐制偏勝之害,如干姜黃芩黃連人參湯及半夏瀉心湯等,主中土寒熱錯雜之嘔逆;再合桂枝,則成黃連湯,取其辛散溫通,配合黃連解中土邪郁以止腹中痛[23],適宜代謝性疾病由實轉虛階段中脾虛胃熱證者[24],此時疾病或已傳變至并發癥期。陳玉甜等[25]以干姜黃芩黃連人參湯治療寒熱錯雜型糖尿病胃輕癱患者64例,觀察組較對照組胃排空率明顯升高,患者空腹及餐后2 h血糖水平顯著降低。

恰如《本草思辨錄》談黃連之配伍:“其制劑之道,或配以大黃芍藥之泄;或配半夏栝蔞實之宣;或配以干姜附子之溫;或配以阿膠雞子黃之濡;或配以人參甘草之補:因證制宜,所以能收苦燥之益而無苦燥之弊也。”臨證詳加辨別,行黃連“中土之制”,祛邪安正,調運中土,清升濁降,機體代謝自可運轉如常。

3 黃連治療代謝性疾病的潛在機制

黃連憑其冷燥之性,祛中土濁邪痞結,而行“中土之制”以調中土運化,其配伍組方以調中土治療代謝性疾病療效確切。前文論述了脂肪組織糖脂代謝的生理病理特點與中土運化的聯系,依據現代藥理學研究,脂肪組織亦是黃連發揮其改善代謝作用的重要靶標之一。通過對當前研究結果的探討,在“中土之制”的傳統內涵基礎上進一步延伸其可能的科學內涵。

3.1 黃連可促進脂肪組織棕色化及糖脂代謝諸多研究報告了黃連及其主要生物堿成分,如黃連堿、小檗堿、表小檗堿等具有降低實驗動物血脂、血糖及脂肪組織質量的作用[26-28]。Kwon等[29]觀察發現,黃連乙醇提取物可以降低肥胖小鼠胰島素抵抗及血脂,抑制附睪脂肪組織脂質積累及巨噬細胞炎癥。有關黃連主要提取物小檗堿的研究較為豐富,其對治療2型糖尿病、肥胖、高脂血癥等代謝性疾病具有可靠的安全性及有效性[30-31]。具體作用機制上,小檗堿可抑制脂肪組織的脂肪生成[32]、炎癥[33]、纖維化[34]及自噬[35]等,針對脂肪組織能量代謝,小檗堿可升高小鼠腹股溝WAT中UCP1表達水平并誘導WAT棕色化[36],促進脂肪組織重塑和產熱,可通過激活AMPK/SIRT1提高PPARγ去乙酰化水平[37],或介導AMPK/PRDM16[38]實現。由此可見,黃連可通過改善脂肪組織功能,促進能量代謝,干預高熱量飲食引起的體重增加及糖脂代謝異常。

3.2 黃連可調控糖原代謝糖原是機體重要的儲能形式之一,糖原周轉指糖原合成與分解的動態過程[39],受高度有序的酶調節,合成途徑主要受糖原合酶(glycogen synthase,GS)催化,分解途徑主要受糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase,GP)調控,GS與GP活性受相反的磷酸化效應調控[40-41]。研究表明,黃連對于肝臟糖原代謝具有顯著作用,小檗堿可增加高糖培養的小鼠正常肝細胞中的糖原含量[42],黃連干預T2DM大鼠可顯著降低葡萄糖-6-磷酸酶和GP的活性,顯著增加磷酸果糖激酶和GS活性,促進肝臟糖原生成,從而降低血糖[43]。

本研究組既往研究使用以黃連為君藥的中藥復方提取物干預飲食誘導的肥胖C57BL/6J小鼠,發現該方可改善糖脂代謝紊亂,同時增加腹股溝WAT(iWAT)線粒體數目、上調UCP1表達。值得注意的是,在糖原染色切片下觀察到,中藥干預組iWAT中糖原表達較模型組顯著升高。相較肝臟及骨骼肌,脂肪組織中的糖原水平偏低,但具有相當的代謝活性及生理意義[44]。早期研究發現,在禁食后重新進食WAT中可出現短暫糖原峰值[45],且糖原動態調節可促進BAT分化[46],且BAT較WAT含有更多糖原。Keinan等[14]通過基因敲除糖原靶向蛋白及抑制GP活性阻斷糖原周轉,發現UCP1表達及能量消耗明顯降低,證明了糖原在脂肪組織代謝中的重要作用。因此,糖原代謝作為黃連已知的作用靶標,可能與黃連促進脂肪組織代謝的機制相關。

3.3 黃連促進WAT棕色化可能與糖原周轉下游通路活性氧(reactive oxygen species,ROS)/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)相關Keinan等進一步研究發現,糖原周轉可通過產生ROS激活p38MAPK,最終提高UCP1表達[14]。ROS是線粒體呼吸鏈的副產物,糖原分解釋放1-磷酸葡萄糖,為脂肪細胞糖酵解提供主要底物,一定量的ROS是細胞內重要的信號分子,ROS可介導p38MAPK[47]驅動BAT中UCP1表達及產熱[48]。p38MAPK磷酸化cAMP 反應元件結合蛋白、激活轉錄因子2和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α,誘導UCP1轉錄[49]。同時UCP1升高可抑制ROS產生[50],從而維持ROS平衡,避免ROS過多引起氧化應激損傷線粒體功能[51]。

黃連在多種疾病中調節ROS,黃連提取物木蘭花堿在胃癌細胞中高度誘導ROS以促進自噬及凋亡[52],黃連乙醇提取物也可通過提高Hep3B細胞中的ROS水平、促進線粒體介導的細胞凋亡,從而起到抗癌作用[53]。而小檗堿則通過減少主動脈內皮細胞中的ROS,改善內皮功能障礙預防動脈硬化[54]。小檗堿還可介導Akt/ASK1/ROS/p38MAPKs誘導HepG2細胞凋亡[55],而另一種黃連主要提取物四氫帕馬丁則通過抑制p38MAPK/NF-κB/iNOS改善神經性疼痛和減輕神經炎癥反應[56]。以上研究提示了黃連影響ROS平衡及p38MAPK的可能性。結合黃連對糖原的調控及脂肪組織能量代謝的干預作用進行推測,調控脂肪組織糖原周轉并影響其下游ROS/p38MAPK通路,可能是黃連促進WAT棕色化、改善脂肪組織糖脂代謝的潛在機制之一。

4 結語

綜上,中醫在治療肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病方面常以調運中土為則,運用黃連配伍治療代謝性疾病療效顯著。黃連清中土濕熱濁邪以行“中土之制”,推動脾胃升降,調和動靜陰陽,可引靜為動,消陰濁而生清陽。脂肪組織功能對機體代謝影響顯著,與中土運化功能息息相關。研究表明,脂肪組織是黃連發揮改善代謝作用的主要靶標之一,其中促進WAT棕色化產熱耗能是黃連改善糖脂代謝的重要機制,也是黃連發揮“中土之制”改善代謝紊亂的藥理機制之一。最新研究提出,脂肪組織中有序的糖原周轉可激活棕色化脂肪。諸多研究觀察發現了黃連對糖原代謝的調節作用,據此探討并推測,黃連可能通過調節脂肪組織糖原周轉促進糖脂代謝,具有一定深入研究價值。