基于“肝腎同源”辨治未破裂卵泡黃素化綜合征*

田雨彤,周燕芳,劉江濤,宋艷麗,衛愛武

1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046; 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000

未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)系指卵泡內顆粒細胞、卵泡膜細胞及間質細胞受中樞或局部異常因素影響過早黃素化,卵泡不能發育成熟或成熟后不能破裂排出而持續增大。卵泡內生成黃體分泌孕激素(progesterone,P),刺激機體各效應器官產生一系列卵泡未排出而孕酮升高的“偽排卵”現象[1]。臨床依據B超動態監測,將其分為三型:小卵泡型、卵泡滯留型及持續增大型[2]。由于LUFS無特殊臨床表現,月經周期基本正常,故多在患者長期不孕前來就診后才可發現,對育齡期女性造成嚴重困擾。目前,臨床多采用期待療法、藥物促排、彩超下引導穿刺、腹腔鏡下手術治療及輔助生殖等治療手段[3],雖有一定成效,但常伴隨后期極易加重復發、臨床妊娠率低、容易誘發卵巢過度刺激綜合征等缺點。中醫治療強調整體觀念,辨證施治,調治結合。治療過程中還可扶正固本,調理陰陽平衡,預后可觀,且對機體不良反應小,更易為患者所接受。

本文基于中醫“肝腎同源”理論及現代醫學對該理論的科學闡述,探討未破裂卵泡黃素化綜合征的發病機制及遵循“肝腎同治”法治療未破裂卵泡黃素化綜合征的具體證治,以期為中醫藥治療LUFS提供借鑒。

1 LUFS的發病機制和病因

1.1 LUFS的現代醫學認識LUFS作為臨床引起女性不孕的重要原因之一,致病原因復雜,發病機制尚不明確,普遍認為其發病因素包括以下幾方面。(1)中樞內分泌功能紊亂:各種原因影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)和下丘腦-垂體-卵巢軸(the hypothalamic-pituitary-ovarian axis,HPO),導致多種性激素、細胞因子及生長因子調控紊亂,影響卵泡發育、成熟及排出,引發LUFS[4]。(2)局部機械性因素:子宮內膜異位癥、人流、引產等一些盆腔操作或盆腔炎會激活體內產生大量炎癥因子,造成卵巢表面粘連,成熟卵泡的排卵孔被封堵,排卵受限于原位生成黃素化囊腫,又稱為機械性LUFS[5]。(3)卵巢血流動力學改變:女性卵巢血流量及血流阻力水平會跟隨月經周期各個階段發生相應規律性改變,若因各種原因血流量未發生變化或血流阻力呈持續高阻力狀態,則會引發LUFS。(4)促排卵藥物誘發因素:研究發現[5],非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)可通過損傷卵巢周圍血管引起慢性炎癥或阻滯優勢卵泡發育及黃體生成素(luteinizing Hormone,LH)高峰狀態下卵巢動脈血管收縮期血流速度,誘發LUFS;使用氯米芬(clomiphene citrate,CC)及人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotsopin,HMG)等藥物促排可造成體內LH過低或過高引發LUFS;排卵前使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)時間不當,致外源性LH峰提前出現,可導致卵泡未成熟原位黃素化發生排卵障礙。(5)精神心理因素:不孕婦女長期焦慮、緊張、不安等情緒可持續或過度激活HPA軸及HPO軸,造成體內激素及多種因子水平波動,引發LUFS[6];過度興奮交感神經系統導致血中兒茶酚胺水平升高,間接引起催乳素(prolactin,PRL)水平升高,引發LUFS[4]。

1.2 LUFS中醫病因病機

LUFS臨床主要表現為卵泡未成熟或成熟卵泡持續發育而不破裂,卵細胞未排出而原位黃素化,周期內無排卵。中醫沒有關于該病的明確記載,故根據其臨床特點將之歸屬于“不孕”“全不產”“斷續”等范疇。既往多以腎虛或腎虧血瘀為LUFS發病的主要病因[7]。“婦人善懷而多郁,又性喜褊隘,故肝病尤多。肝經一病,則月事不調,艱于產育”(《馤塘醫話》)。女子以血為體,以血為用,經、胎、產、乳無不以氣血調和為基礎,而肝藏血,主疏泄,調暢全身氣血運行。因此,LUFS病機應責之肝腎兩臟,因肝腎功能失常致卵泡發育受限、成熟障礙或排卵不暢而發為LUFS。治療時應肝腎并重,肝腎同調。

2 “肝腎同源”理論的發展與內涵

“肝腎同源”亦稱“乙癸同源”,作為中醫藏象學說經典理論之一,該思想起源于《易經》,歷經多朝代醫家臨床實踐的補充與豐富,至明清時期,李中梓提出“乙癸同源,肝腎同治”,標志著該理論的正式形成[8]。“肝腎同源”理論內容涉及肝腎母子相生、陰陽互滋、精血互化、藏泄互用及經絡相通等,多角度地闡述了肝腎二臟生理上相互依賴、促進,病理中互相影響、傳變的密切聯系。

3 “肝腎同源”理論與LUFS病機的關系

《素問·上古天真論》曰:“二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子。”指出育齡期女性正常受孕有賴于天癸充盈,沖任通盛,月事規律,如此可受精成孕。此處月事規律可為排卵規律,臨床常將月經按時來至作為機體正常排卵的前提。LUFS雖可引起月經來潮,但周期內無排卵,屬于無排卵性月經的一種特殊類型。排卵在中醫有“的候”“真機”“氤氳”之稱,《女科準繩》曰:“的候,乃生化之真機,順而施之則成胎。”可知排卵發生在女性月經周期中重陰轉陽之際,故陰陽順利消長轉化是排卵的關鍵,而精血的滋養,腎氣的鼓動以及肝氣的疏泄是卵泡發育、成熟及排卵的必備條件[9]。

3.1 陰陽轉化與LUFS中醫依據女性月經周期陰陽轉化規律,將其分為月經期、經后期、經間期、經前期等四個階段,女性種子調經均應遵循各階段陰陽消長特性。根據LUFS臨床發病特點,其論治關鍵在于經后陰長陽消期及經間重陰轉陽期。“婦人受孕,本于腎氣之旺”(《傅青主女科》),“命門(即腎)為元氣之根,為水火之宅。五臟之陰氣,非此不能滋;五臟之陽氣,非此不能發”(《景岳全書·傳忠錄·命門余義》)。故腎為五臟之本,主一身之陰陽,腎陰陽的消長轉化為女子正常排卵受孕的關鍵。而肝為五臟之一,肝之陰陽皆受腎所主。“相火寄于肝腎兩部,肝屬木而腎屬水也”(《格致余論》),兩臟之陽皆屬相火,同源于命門。其中腎陽乃全身諸陽之根,可溫煦、推動機體各項生命活動,促進卵泡發育、排卵及各階段陰陽轉化。肝在臟腑陰陽中化屬厥陰,“厥陰……陰之絕陽,名曰陰之絕陰”(《素問·陰陽離合論》),陰盡而陽生,故稱肝為“陰中之少陽”,兼具陰陽特性,是促進陰陽轉化的關鍵點[10]。故肝腎兩臟陰陽互滋,相互維系,經后期肝腎之陰蓄積至“臨界點”,受肝“絕陰轉陽”生理特性及腎陽鼓動之力影響,陰陽順利轉化,排卵順勢而發。若肝腎之陰不足,經后期陰精不能達到重陰水平,則陰陽轉化失利,“的候”不至。此外,陰陽互化,陰精不足亦可引起陽氣虧虛,致陰陽轉化失利,排卵乏力。

3.2 精血互生與LUFS《靈樞·五音五味》曰:“婦女之生,有余于氣,不足于血,以其數脫血故也。”可知女子“陽常有余,陰血不足”的生理特點。精血作為人體生命活動的物質基礎,其充足與否關乎卵泡的發育、成熟。精血同源于先天之精,而腎為先天之本,先天之精內藏于腎,故腎中陰精及陰精所化之血為卵泡化生、發育的前提與基礎。《素問·五運行大論》云:“北方生寒,寒生水,水生咸,咸生腎,腎生骨髓,髓生肝”。腎精化生骨髓,精髓又可化生血液,而肝主藏血,腎中精髓所化之血藏于肝中,受肝之調節濡養四肢百骸,又反補于腎,充養腎精。腎精不足,則肝無血可藏,肝血不足,則腎精無以為續,故腎精肝血互生互化是卵泡進一步發育成熟的物質保障,正如“氣不耗,歸精于腎而為精;精不泄,歸精于肝而為清血”(《張氏醫通》)。肝腎陰虛,精虧血少,卵泡發育受限,無卵可排;而肝藏血不足,精血化生不利,也會進一步加重腎精虧虛,使基礎卵泡化生不利。

3.3 藏泄互用與LUFS《格致余論·陽有余陰不足論》曰:“主閉藏者,腎也;司疏泄者,肝也。”腎主蟄,封藏之本,內藏供給人體生長、發育所必需的先天之精。卵泡期以腎閉藏功能為主,藏精血而不泄,支持卵泡發育、成熟;肝司疏泄,調暢氣機,乃全身氣血精微物質運化之樞紐。排卵期以肝疏泄功能為要,使沖任胞脈氣血條達,脈道流利。肝之疏泄助腎閉藏開合有度,腎之閉藏防止肝疏泄太過,二者一開一合,藏泄相得,卵泡得以發育、成熟,如期排卵。若肝失疏泄,氣機不利,則卵泡期腎閉藏功能受限,精血溢瀉失常,卵泡不能成熟而原位黃素化,臨床多發為LUFS小卵泡黃素化型;排卵期機體氣血運行不暢,滯澀脈中,凝結成瘀,卵泡持續發育不能排出而發為LUFS卵泡滯留型或持續增大型。此外,肝郁日久可乘脾,脾虛則后天精血生化乏源。先、后天之精雖來源不同,但相互轉化為用。若脾受肝所乘失于運化,則先、后天之精化生不足,亦可致卵泡發育、成熟受限。

3.4 “肝腎同源”理論的現代研究近年來,現代醫學借助實驗及臨床研究,將肝腎同源理論逐漸延伸至神經-內分泌-免疫網絡、下丘腦-垂體-靶腺(腎上腺、甲狀腺、性腺、胸腺)及下丘腦-垂體-肝軸[11],從分子生物學水平對該理論的科學有效性進行了深度剖析,同時為該理論指導下各類疾病的治療提供科學依據。心理因素是臨床LUFS發病的主要原因之一。現代實驗研究通過對比病理性心理應激與中醫情志致病過程后發現,二者發病機制呈現高度相關性[12]。中醫認為,肝作為氣血調節之樞,其疏泄功能在情志疾病的治療中發揮重要作用。現代學者將“肝腎同源”理論應用于情志調控后發現,肝腎兩臟均可作用于神經-內分泌-免疫網絡調節應激反應[13]。HPA軸及HPO軸同為神經-內分泌-免疫網絡的重要組成部分[5],共同調節女性生殖內分泌水平。病理性應激狀態下,肝臟疏泄功能失調,可引起HPA軸過度興奮,造成體內促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、糖皮質激素(glucocorticoid,GC)、皮質酮(corticosterone,CORT)等水平升高[14-15]。CRH病理狀態下可作用于卵泡周圍的細胞質,通過免疫反應直接抑制卵巢性激素的合成,對卵泡發育及排卵造成影響,引發LUFS[16];高水平GC可抑制LH峰形成或延遲排卵前LH及卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)達到峰值,造成排卵障礙[17];其次,GC水平過高還會釋放大量促炎細胞因子,借助氧化應激反應抑制卵泡發育成熟[18]。后續研究發現,調肝、補腎方藥可明顯降低CRH、ACTH及CORT等水平,從多個環節對HPA軸進行調控[11]。此外,大量研究表明,補腎、疏肝中藥具有類雌激素作用,可通過調節HPO軸,顯著提高雌激素水平,增加成熟卵泡數,提升排卵率,降低卵泡黃素化發生率[19-21]。大量動物實驗研究證實,補腎法、疏肝法均可上調卵巢排卵相關破裂因子的表達,促進排卵斑的形成,刺激卵泡破裂而有利于排卵[22-23]。統計發現,中醫治療LUFS多以婦科疏肝補腎代表方四物湯為基礎加減治療[24]。四物湯內活性成分之一川芎嗪可通過血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號通路促進卵巢血管生成及增加細胞通透性,調節卵巢血流量,為卵泡發育提供營養,刺激卵泡發育、成熟及排卵[25]。郜然然[26]借助新加蓯蓉菟絲子丸探討中醫補腎養血活血法對卵泡發育及修復卵巢損傷的治療作用,發現補腎養血活血中藥可經PI3K/AKT/mTOR信號通路促進卵泡顆粒細胞增殖,增加顆粒細胞層厚度,抑制顆粒細胞凋亡及自噬流,促進卵泡生長發育。徐佳文[27]應用滋水疏木飲治療LUFS,發現其可顯著提升患者排卵率,降低周期復發率,療效顯著。

綜上所述,中醫“肝腎同源”理論及現代醫學對該理論的科學闡述與LUFS中西醫發病機制均呈現高度相關性。同時基于“肝腎同源”理論指導下的疏肝、補腎法治療LUFS取得顯著療效,值得臨床推廣。

4 “肝腎同治”法論治LUFS

LUFS發病主因肝腎兩臟功能失常,而基于“肝腎同源”理論可進一步認識到LUFS實為肝腎功能失常所致本虛標實之證。本虛為肝腎陰虛,肝腎儲血藏精,互化互生。肝腎陰虛致精血虧虛,卵泡發育受限不能成熟;標實為肝郁,氣機不暢,血行受阻,凝滯脈道,則卵泡發育及排卵均受影響。《傅青主女科》云:“夫經水出諸腎,而肝為腎之子,肝郁則腎亦郁矣……肝氣之或開或閉,即腎氣之或去或留,相因而致……治法宜舒肝之郁,即開腎之郁也。”肝腎子母相及,滋腎陰即可潤肝陰,疏肝郁亦可解腎郁。此外,LUFS的治療主要在經后期及經間期兩個階段,治療應順應周期內陰陽、氣血的規律性轉變,將調補肝腎貫穿始終,疏肝與補腎結合的同時又分階段各有側重,使養卵與促排并舉,更有利于種子養胎。

4.1 滋補肝腎,填精益髓以充精養血經后期為卵泡發育期,此期經血已下,新血待生,胞宮藏而不泄,乃陰長陽消之期。“陽化氣,陰成形”,精血屬陰,“非精血,無以充形體之基;非水谷,無以成形體之壯”(《景岳全書·脾胃》)。卵泡作為精血在女性生殖系統的主要表現形式,生長發育均有賴于精血充沛與否。故經后期重在補陰以生精血,方選歸芍地黃湯、養精種玉湯或自擬滋陰補腎方等加減治療。常用熟地黃、酒山茱萸、墨旱蓮、桑葚、女貞子等補益肝腎,滋陰填精。陰虛較重者,則加用龜甲、鱉甲等血肉有情之品大補陰精;或合當歸、白芍、阿膠等補血活血,滋陰養血,促進精血互生互化;或加山藥、白術、黨參、黃芪、砂仁、茯苓等健脾益氣之品,補脾生血,推動先后天之精互助互生,為卵泡生長發育提供保障,又借脾臟運化之功防補益之藥滋膩礙胃;另配伍菟絲子、杜仲、續斷等補腎助陽之品,取陽中求陰之意,以陽促陰,鼓舞陰血化生,借陽氣溫煦鼓動之力推動卵泡發育,為卵泡成熟提供助力。

4.2 疏肝補腎,燮理陰陽以固藏助泄經間期卵泡已成,勢在排卵。此期陰長至重,陽氣內動,胞宮由藏轉瀉,乃重陰轉陽的關鍵時期。“肝者,貴陰陽,統氣血……握升降之樞也”(《續醫隨筆》),“種子者……女則平心定氣以養其血……憂則氣結,思則氣郁”(《萬氏婦人科·種子章》),肝借其疏泄功能于卵泡期助腎啟閉有時,以充精養卵,排卵期合腎陽通調氣血,破卵助孕,可謂女子“生殖之樞”。故此期應重在疏肝補腎、燮理陰陽,方選逍遙散、柴胡疏肝散或自擬疏肝補腎方等加減治療。常用柴胡、川芎、香附等疏肝解郁;當歸、白芍養血活血,斂陰柔肝,合熟地黃、制首烏、枸杞子等充精補血之品以精血互化,防止疏泄太過傷精耗血,又可助陰精充實于排卵前,達到重陰水平;加大菟絲子、續斷、淫羊藿等補腎通陽之品用量,順應排卵期陰讓位于陽,推動陰陽轉化,如期排卵。若陽虛較重,改用附子、肉桂益火之源,溫腎壯陽;若肝郁較重,加用川楝子、郁金、荔枝核等疏解肝郁;肝郁化火,則改白芍為赤芍,加生地黃、牡丹皮、梔子等清熱瀉火;肝郁日久見煩躁易怒,心煩失眠等癥,另予酸棗仁、茯神、煅龍骨、遠志等養心益肝,寧心安神。

4.3 健脾理氣,化痰祛瘀以養卵促排痰濕、瘀血為肝、腎兩臟常見病理產物,又是引發、加重肝腎功能失常的致病因素。肝腎受損,陰虛血少,血虛者氣亦弱,氣虛載血無力,血行滯緩而成血瘀。現代研究證實,腎陰虧虛,津液不足,脈道血液黏稠度增高,血流速度減慢而血滯脈絡[29]。氣為血之帥,載血而行巡遍周身。“女性多氣多郁,氣多則為火,郁多則血滯,故經脈不行,諸病交作,生育之道遂阻”(《濟陰綱目》),肝失疏泄,氣機郁滯,血停脈中而成血瘀;陰虛、氣郁日久均可化熱,內熱煎灼煉液,血液黏稠而瘀。“寒獨留則血凝泣,凝則脈不通”(《素問·調經論》),腎陽虧虛,溫煦無力,血脈受寒凝滯成瘀。瘀血乃陰血凝聚而成,瘀血不下,新血不生,勢必影響肝腎精血循環再生,加重肝腎陰虛;瘀血內停,氣機不利,亦可引發、加重肝郁。故瘀血是肝腎最常見的病理產物,滯澀于脈致卵泡發育受限或排卵不利,發為LUFS,而卵泡該排不排,又可留瘀于內,加重血瘀,循環往復。因此,治療時應分期論治,加用理氣活血之品以祛瘀。經后期予桃仁、紅花、丹參、香附、川牛膝等,配合補腎養陰之品,促進精血流通,助卵泡發育,又可借其通達走行之力使補而不滯。經間期乃排卵的關鍵時期,更易受痰、濕、氣、血、寒等因素影響[28],故應加重活血之品用量以助排卵,改用三棱、莪術、土鱉蟲等破血逐瘀;瘀滯日久成癥,則加用鱉甲、牡蠣軟堅散結。現代研究亦發現,活血類中藥可增加子宮及卵巢血供,調節卵巢局部血流量,改善內環境,誘導卵泡發育成熟及排卵[30]。于卵泡中晚期予活血類中藥還可降低體內LH水平,防止LH提前升高,引起LUFS,顯著提高排卵率,降低LUFS的復發率[31]。故對既往有過LUFS發病史的患者,在治療中予以理氣活血之品,還可起到“未病先防”的目的。腎為水臟,主持、調節體內水液代謝,腎虛則水濁內停。“血氣者,喜溫而惡寒。寒則泣不能流,溫則消而能去之”(《素問·調經論》)。腎陽虧虛,寒邪內生,水液受寒則凝,聚而成痰;脾主運化,吸收、轉輸及布散體內水液。肝木上亢,乘克脾土,脾虛健運失司,痰濕內生。痰飲具有流竄性,可隨氣運行至全身各處,若阻于脈絡則氣機受阻,妨礙血行,瘀血內阻,痰瘀互結,影響卵泡發育及排卵。故治療時加用山藥、白術、黃芪、茯苓等健脾運脾之品以防范水濕;若濕邪偏盛,予薏苡仁、蒼術、澤瀉等利水滲濕;痰濕壅盛者,另加半夏、陳皮、瓜蔞等祛濕化痰。

5 結語

據統計,LUFS在正常育齡期女性的自然周期發生率為5%～10%,而在不孕癥婦女中發病率可高達25%～43%,且受社會環境因素影響,LUFS發病率逐年增高[32],成為臨床造成女性不孕的重要原因之一。由于LUFS無特殊臨床表現,故患者多在發病后才被診斷。現代醫學對本病缺乏較好的預防措施,現有治療方案多伴隨不良反應多、復發率高等問題,對LUFS患者造成更大壓力。相較于西醫,中醫治療LUFS遵循整體觀念,辨證論治,治療過程中調治結合,扶正固本,可有效提升排卵率,降低復發率,臨床效果顯著。因此,尋求中醫藥防治LUFS具有重大意義。中醫“肝腎同源”理論較為全面地概括了LUFS的基本病機,為臨床論治LUFS提供理論依據。但基于“肝腎同源”理論對LUFS的研究尚不夠深入,具體的作用機制也多為實驗猜想,尚不明確。因此,結合現代醫學研究,多角度深入挖掘“肝腎同源”理論與LUFS病因病機及治療的相關性,尋求肝腎同治作用于LUFS的具體作用靶點,為臨床防治LUFS提供更加具體科學的依據是當務之急。