血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者連續性血液凈化治療預后的相關性

趙璐

（許昌市中心醫院檢驗科，河南 許昌 461000）

膿毒癥發病原因主要是感染所導致的炎癥反應，是嚴重燒傷、創傷、外科手術、感染等的常見并發癥。膿毒癥最常見的癥狀是高熱，寒戰，且發病比較急，心率加快，昏迷，肝脾大，需及時治療避免出現休克以及危及患者生命[1]。

連續性血液凈化（Continuous blood purification，CBP）是治療膿毒癥的有效方式，通過彌散、對流等方式，清除血液中小分子物質及大分子毒素等，可改善患者器官功能狀態，緩解臨床癥狀[1]。但仍有部分膿毒癥患者經CBP治療后，損傷器官未得到修復，病死風險較高，導致不良預后。因此，探尋可早期預測膿毒癥患者CBP預后情況的指標十分重要。

相關研究顯示，膿毒癥患者CBP預后與炎癥水平、凝血功能有關[2]。腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）是參與全身炎癥反應的重要細胞因子，可促進多種炎癥因子的產生，加劇炎癥反應[3]。D-二聚體（D-Dimer，D-D）是血液中纖維蛋白經活化水解后產生的降解產物，可反映機體凝血狀態[4]。

鑒于此，本研究著重分析血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預后的關系，為改善患者預后提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。選取2019年6月至2021年6月于本院接受CBP治療的90例膿毒癥患者作為研究對象。納入標準：符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》中膿毒癥的診斷標準[5]，并經實驗室檢查確診；均在我院接受CBP治療，且CBP治療時間＞12 h；均獲得1 m隨訪結果。排除標準：近期接受免疫調節治療者；近期發生過腦血管事件者；既往有重大手術史者；合并惡性腫瘤者；凝血功能障礙者。所有患者中男44例，女46例；年齡41～67歲，平均年齡54.02±4.17歲；病因：肺炎43例，消化系統感染13例，膽管炎22例，其他12例。

1.2 方法

所有患者入院后均采用連續性血液凈化設備GE-F082-00（國械注進20153452780，NIKKISO Europe GmbH）進行CBP治療，使用雙腔透析器Supra 13（國械注進20163452622，Bellco S.r.l）頸內或股靜脈置管，使用一次性血液過濾器SQ40S（國械注進20163100680，美國血液技術公司），置換液流速40mL·（kg·h）-1，血液流速200 mL·min-1，24 h更換一次濾器，總CBP治療時間＞72 h，根據病情決定是否停止CBP治療（尿量恢復至＞60 mL·h-1可停止治療）。

1.3 觀察指標

1.3.1 預后情況

以患者病死或入院28 d為研究終點，觀察并記錄患者28 d內病死情況作為短期預后觀察指標，將病死患者納入病死組，存活患者納入存活組。

1.3.2 血清TNF-α、D-D水平

采集患者入院時空腹外周肘靜脈血5 mL，3000 rpm離心15 min后分離血清，使用化學發光法檢測患者血清TNF-α水平；使用熒光免疫法檢測血清D-D水平；試劑盒均來自西門子醫學診斷產品（上海）有限公司，操作嚴格遵照試劑盒說明書進行。

1.3.3 風險比HR（hazard ratio）

病死組與存活組患者的基線資料（性別、BMI、病因、年齡和血清TNF-α、D-D水平）中的差異指標作為自變量（均為連續變量），將膿毒癥患者CBP治療預后情況作為因變量（“0”=存活，“1”=病死），采用Cox比例風險模型（Cox回歸）分析檢驗基線資料差異指標與膿毒癥患者CBP治療預后的相關性。當HR＞1時，提示該指標是CBP預后不良發生的促進因素，當HR＜1時，提示該指標是CBP預后不良發生的阻礙因素。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS23.0軟件進行統計學分析。計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±SD）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥患者CBP治療預后情況

所有膿毒癥患者經CBP治療后，28d內病死24例（26.67%），存活66例（73.33%）。

2.2 病死組與存活組患者基線資料及血清TNF-α、D-D水平比較

病死組入院時血清TNF-α、D-D水平均明顯高于存活組（P＜0.05）；兩組其他資料無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 病死組與存活組患者基線資料及血清TNF-α、D-D水平比較 （±SD）

表1 病死組與存活組患者基線資料及血清TNF-α、D-D水平比較 （±SD）

項目 病死組 存活組 統計值 P例 24 66性別 男 10(41.67) 34(31.82) χ2=0.683 0.409女 14(58.33) 32(68.18)BMI ≥24g·m-2 4(16.67) 16(24.24) χ2=0.584 0.445＜24g·m-2 20(83.33) 50(75.76)病因肺炎 15(62.50) 28(42.42)χ2=3.246 0.355消化系統感染 2(8.33) 11(16.67)膽管炎 4(16.67) 18(27.27)其他 3(12.50) 9(13.64)年齡(歲) 53.80±3.62 54.10±4.07 t=0.318 0.751入院時血清TNF-α(pg·mL-1) 104.38±12.14 86.13±18.85 t=4.413 ＜0.001入院時血清D-D(mg·L-1) 5.19±1.63 3.06±1.07 t=7.201 ＜0.001

2.3 血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預后關系的COX回歸分析結果

結果顯示，血清TNF-α、D-D過表達是膿毒癥患者CBP預后不良（病死）的促進因素（P＜0.05）。見表2。

表2 血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP預后的COX回歸分析結果

3 討論

膿毒癥發病原因主要是感染所導致的炎癥反應，而CBP可選擇性清除炎癥介質，恢復免疫平衡，從而逆轉患者器官損傷，改善臨床癥狀[6]。但據周欣樂等研究顯示，膿毒癥患者經CBP治療后病死率仍處于較高水平，約26.88%[7]。本研究結果顯示，90例膿毒癥患者經CBP治療后，28d內病死24例（26.67%），表明膿毒癥患者CBP治療后病死風險較高，因此尋求可有效預測膿毒癥CBP治療預后的指標十分重要。TNF-α屬于具有免疫調節作用的細胞因子，可介導炎癥反應，TNF-α水平越高，則提示患者炎癥反應越嚴重[3,8]。D-D作為交聯纖維蛋白多聚體被降解的釋放產物，可反映患者纖維蛋白多聚體的血漿濃度，其水平升高則提示患者凝血及抗凝功能紊亂[4]。本研究結果顯示，病死組入院時血清TNF-α、D-D水平高于存活組，且經COX回歸分析結果顯示，血清TNF-α、D-D過表達與膿毒癥患者CBP治療后預后不良有關，表明血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預后有關。分析其原因在于，TNF-α主要由單核巨噬細胞產生，適量TNF-α可刺激T細胞活化，起到免疫作用，若其水平過高，則可刺激機體組織釋放活性氧、多種酶，促進粒細胞在肺毛細血管聚集、激活，從而加重炎癥反應，引起多器官組織損傷，加重患者病情，增加患者病死風險[9。此外，TNF-α還可刺激多種炎癥因子釋放，如白介素-6（Interleukin-6，IL-6），IL-6具有強烈的致炎活性，可直接作用于血管內皮細胞，增加血管通透性，導致大量炎性介質滲出，并可與TNF-α發揮協同作用，構成炎癥介質網格，加劇膿毒癥患者炎癥反應，導致不良預后[10]。

膿毒癥患者早期即存在凝血功能障礙，在炎癥介質作用下，使機體外源性凝血途徑啟動，同時生理性抗凝途徑受到抑制，抑制纖溶酶溶解活性，使促凝機制上調，抗凝機制下調，凝血活性增強，機體呈現高凝狀態，易形成血管內微循環，進而誘發微循環障礙，導致多器官功能障礙，威脅患者生命安全[11]。而D-D是血漿中的纖維蛋白原在凝血酶作用下形成的纖維蛋白單體，可間接反映血管內纖溶蛋白水平，可有效評估患者凝血功能情況[12]。因此患者D-D水平越高，患者血栓形成風險越高，循環障礙越嚴重，病死風險越高。

本研究也有局限，如未觀察血清TNF-α、DD水平單獨及聯合預測膿毒癥患者CBP治療預后價值，今后還需進一步研究證實二者聯合檢測預測膿毒癥患者CBP治療預后的價值。

綜上所述，血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預后密切相關，未來臨床可通過檢測患者CBP治療前血清TNF-α、D-D水平以預測患者預后情況。