鹽酸戊乙奎醚注射液聯合血液灌流對重癥急性有機磷中毒患者癥狀改善及心肌酶譜水平的影響

張素杰 李登輝 馬玉亮

（鄭州大學第一附屬醫院急診科，河南 鄭州 450000）

我國每年中毒病例中急性有機磷中毒（Acute organophosphate poisoning，AOPP）占20%～50%，該病具有起病急、病情進展迅速等特點，臨床表現為昏迷、抽搐、多器官水腫等[1]。有機磷可促使膽堿酯酶（Cholinesterase，ChE）大量聚集，致使膽堿能神經遞質聚集，誘發神經功能損傷，副交感神經引起M樣作用，可誘發嚴重肺水腫，促使患者呼吸衰竭甚至病死，同時炎性/氧化損傷、線粒體損傷等與病情嚴重程度有關[2]。血液灌流（Hemoperfusion，HP）是AOPP常見治療方式，主要通過將血液引入灌流器（含有固態吸附），清除內/外源性毒素，以此凈化血液，凈化完成后將血液輸回體內，以降低有機磷濃度，但單獨使用時未能完全清除毒性物質[3]。鹽酸戊乙奎醚（Penehyclidine hydrochloride，PCHE）屬于選擇性抗膽堿藥物，與毒蕈堿型（Muscarinic type，M）、煙堿型（Nicotine type，N）受體結合，可緩解AOPP患者中毒癥狀，促使ChE活力恢復，且對心肌組織耗氧量、心率等影響較小[4-5]。本研究主要分析PCHE、HP聯合應用于AOPP的臨床療效，探討其對患者神經功能、心肌酶譜、胃腸功能的影響，為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月至2021年4月本院收治的77例AOPP患者為研究對象，隨機分為單一組（n=38）和聯合組（n=39）。

單一組：男22例、女16例，年齡30～53歲，平均年齡42.85±3.13歲，中毒類型：甲拌磷12例、樂果10例、辛硫磷16例。聯合組：男24例、女15例，年齡31～54歲，平均年齡42.90±3.20歲，中毒類型：甲拌磷11例、樂果13例、辛硫磷15例。兩組一般資料比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。研究經本院倫理委員會批準，患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

納入標準：符合AOPP診斷標準[6]；中毒時間＜24 h；ChE≤200 U·L-1。排除標準：合并其他急性疾病、嚴重臟器損傷者；合并其他類型中毒者；血液系統疾病等感染性疾病者；入院前心臟驟停且接受心肺復蘇者。

1.2 方法

院前急救：醫院收到急救指令后立即去目的地，途中需打電話指導，明確病人信息及中毒原因、農藥攝入量，到達后再次核對基本信息、病癥，急救車運送過程中監測患者體征、ChE，初步洗胃，建立靜脈通路，到達醫院后清理余毒。院前急救后單一組給予HP治療：以股靜脈為血管通路，HP血流量控制范圍150～200 mL·min-1，肝素（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190，規格：1 mL：5000AXa單位）首次使用劑量為70 mg，維持劑量為6～8 mg·h-1，HP終止治療前1 h停止使用肝素，HP治療時間為90～120 min，兩次治療間隔時間為12～24 h，治療3 d。

聯合組在單一組基礎上給予PCHE（重慶華森制藥股份有限公司，國藥準字H20193271，規格：1 mL：1 mg）治療，肌肉注射劑量1～4 mg，間隔4～12 h注射1次，1～2 mg·次-1，治療3 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[7]

搶救成功情況、治療效果，其中治療效果包括治愈、好轉、無效，治愈定義為惡心、多汗等臨床癥狀消失，ChE活力基本恢復；好轉定義為臨床癥狀改善，ChE活力接近正常；無效定義為臨床癥狀、ChE活力未見變化。總有效率=（治愈病例+好轉病例）/總例數×100%。

1.3.2 臨床癥狀改善時間

ChE活力恢復時間、自主意識恢復時間、胃腸障礙恢復時間[8]、住院時間。

1.3.3 神經功能

兩組治療前后使用MEB-9200K肌電誘發電位檢查儀（上海聚慕醫療器械有限公司）檢測腓總神經運動傳導速度（Motor conduction velocity of common peroneal nerve，MCV）、感覺傳導速度（Sensory conduction velocity，SCV）、F波潛伏期。

1.3.4 心肌酶譜

分別抽取兩組治療前后靜脈血6 mL，3000 r·min-1（半徑10 cm）離心15 min分離血清，留置于-20℃冰箱待測。優化速率法檢測乳酸脫氫酶（lacLC3-Ⅱtate dehydrogenase，LDH）、磷酸肌酸激酶同工酶（Creatine kinase and creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平，上海紀寧生物提供檢測試劑盒。使用ACCESS全自動微粒子免疫化學發光系統（美國貝克曼公司）檢測心肌肌鈣蛋白（Cardiac troponinI，cTnI）水平。

1.3.5 胃腸功能

兩組治療前后采用ELISA法檢測血清二胺氧化酶（Diamine oxidase，DAO）、瓜氨酸（Citrulline，Cit）水平，分別在清晨排尿后服用乳果糖（Lactulose，L）、甘露醇（Mannitol，M）溶液50 mL，6 h后收集黏液，采用高效液相色譜法檢測L、M含量并計算L/M比值。

1.4 統計學分析

所有數據采用SPSS24.0軟件進行分析，計數資料用例或率（n（%））表示、χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±SD）表示、t檢驗，檢驗水準P＜0.05。

2 結果

2.1 臨床療效比較

單一組搶救成功36例、治愈20例、好轉10例、無效6例；聯合組搶救成功38例、治愈30例、好轉7例、無效1例。聯合組搶救成功率97.44%（38/39）與單一組94.74%（36/38）比較差異無統計學意義（χ2=0.374，P=0.541），聯合組總有效率97.37%（37/38）高于單一組83.33%（30/36）（χ2=4.252，P=0.039）。

2.2 癥狀改善時間比較

與單一組比較，聯合組癥狀改善時間縮短（P＜0.05），見表1。

表1 癥狀改善時間比較（±SD）

表1 癥狀改善時間比較（±SD）

注：與單一組相比，*P＜0.05。

組別 n ChE活力恢復時間 (h) 自主意識恢復時間(h) 住院時間 (d) 胃腸障礙恢復時間 (d)聯合組 38 12.03±3.01* 95.32±21.77* 8.20±1.73* 3.11±0.68*單一組 36 18.72±3.22 156.43±32.14 12.54±3.18 5.01±1.03

2.3 神經功能比較

治療前兩組神經功能指標比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組MCV、SCV高于治療前，F波潛伏期低于治療前，且聯合組變化幅度大于單一組（P＜0.05），見表2。

表2 神經功能比較（±SD）

表2 神經功能比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

時間 組別 n MCV (m·s-1) SCV (m·s-1) F波潛伏期 (ms)治療前 聯合組 38 29.36±3.78 26.35±5.73 40.16±8.38單一組 36 29.32±3.76 26.27±5.68 40.24±8.46治療后 聯合組 38 48.82±8.27*# 46.71±9.52*# 20.18±4.73*#單一組 36 40.06±8.15* 39.08±8.06* 26.57±5.25*

2.4 心肌酶譜水平比較

治療前兩組心肌酶譜水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組LDH、CK-MB、cTnI水平低于治療前，且聯合組低于單一組（P＜0.05），見表3。

表3 心肌酶譜水平比較（±SD）

表3 心肌酶譜水平比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

時間 組別 n LDH (U·L-1) CK-MB (U·L-1) cTnI (g·L-1)治療前 聯合組 38 255.63±55.21 43.52±10.51 1.22±0.20單一組 36 261.08±66.02 43.85±10.78 1.20±0.18治療后 聯合組 38 120.03±20.01*# 31.12±6.37*# 0.13±0.02*#單一組 36 160.64±35.56* 36.54±8.18* 0.38±0.09*

2.5 胃腸功能指標比較

治療前兩組胃腸功能指標比較無明顯差異（P＞0.05）。相較于治療前，治療后兩組DAO水平、L/M降低，Cit水平升高（P＜0.05）；與單一組比較，治療后聯合組DAO水平、L/M降低，Cit水平升高（P＜0.05），見表4。

表4 胃腸功能指標比較（±SD）

表4 胃腸功能指標比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

時間 組別 n DAO (U·mL-1) Cit (μmol·L-1) L/M治療前 聯合組 38 2.63±0.41 2.21±0.43 0.26±0.03單一組 36 2.69±0.45 2.26±0.47 0.27±0.05治療后 聯合組 38 1.51±0.33*# 11.75±1.92*# 0.08±0.01*#單一組 36 2.03±0.38* 7.38±1.46* 0.17±0.02*

3 討論

HP可抑制有機磷農藥所致炎性反應，并可吸附體內毒性物質或代謝產物，但對小分子物質（尿素、水溶性毒物）清除能力差[9-10]。PCHE可抑制腦血管持續痙攣，調節炎性介質釋放，抑制氧化應激反應，并可結合HP清除體內毒物[11]。PCHE具有吸收快、選擇性高、半衰期長等優點，可拮抗血管痙攣，抑制心率過快，改善呼吸功能紊亂，還可與細胞膜磷脂作用，增強膜蛋白運動能力，提升膜流動性，且對心血管系統影響較小，可保護受損心肌組織，改善其心功能[12]。本研究顯示聯合組、單一組搶救成功率比較無明顯差異，而聯合組總有效率高于單一組，且聯合組癥狀改善時間較單一組縮短，表明聯合治療可提高治療效果，縮短癥狀改善及住院時間。HP清除大量磷酰化ChE及中毒所致炎性介質，可減少PCHE用量，加快機體恢復速度。AOPP發生后有機磷直接/間接損傷心臟組織，心肌酶譜水平可反映心肌損傷程度，LDH、CK-MB、cTnI屬于心肌酶典型標志物，可參與心肌組織收縮、舒張，心肌損傷時心肌細胞膜通透性增加，可促使LDH、CK-MB、cTnI水平升高[13]。本研究發現治療后聯合組LDH、CKMB、cTnI水平低于單一組，表明聯合治療可保護心肌功能，減輕心肌損傷。其原因在于PCHE可選擇M1、M3、M4受體，繼而減弱其對心率的影響，有效減輕心肌損傷，有利于改善心肌酶譜指標，聯合HP治療可增強清除體內毒性物質能力，改善機體血液循環，進而保護心肌功能。

部分藥物治療AOPP過程中可能引起胃腸功能障礙，延長胃腸道內農藥滯留時間，促使殘留農藥吸收，DAO、L/M、Cit與胃腸功能有關，DAO可反映腸黏膜上皮細胞損傷、修復情況，Ci水平升高可增強免疫系統功能，L/M可反映腸道通透程度，同時AOPP患者還表現出神經受損，MCV、SCV、F波潛伏期可反映神經功能損傷情況[14]。PCHE可抑制腦組織氧化應激、炎性反應，抑制神經細胞自噬、凋亡，并可拮抗M受體抑制乙酰膽堿毒性作用，進而減輕神經細胞/神經元損傷，改善神經功能、認知功能，其作用機制與調控Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）通路有關[15]。本研究顯示相較于單獨使用HP治療，聯合治療后DAO水平、L/M、F波潛伏期降低，Cit水平、MCV、SCV升高，表明聯合治療可改善神經功能、胃腸功能，其作用機制可能與PCHE抑制氧自由基生成、炎性介質釋放有關，并可調節TLR4/NF-κB通路，抑制神經細胞凋亡，同時HP可能清除神經系統損傷相關大/中分子毒素，PCHE、HP共同作用可促進神經功能恢復，改善其胃腸功能。

綜上所述，PCHE聯合HP治療AOPP療效顯著，可改善患者臨床癥狀，減輕心肌損傷，改善神經功能、胃腸功能，可促進患者恢復。