貝伐珠單抗聯合卡鉑+多西他賽治療卵巢癌和宮頸癌的臨床療效△

賀偉平，黃春，顏志婷，王文華

萍鄉市人民醫院1藥學部，2婦科，江西 萍鄉 337055

隨著環境惡化及社會人口老齡化加重，惡性腫瘤已成為威脅人類生命健康的主要原因[1]。卵巢癌和宮頸癌都是常見的婦科惡性腫瘤，具有較高的發病率及病死率，且發病率逐年升高[2]。惡性腫瘤傳統的治療方式主要包括手術、化療及放療，然而單一手術或單一化療的治療效果不佳，目前臨床多采用靶向藥物聯合化療治療[3]。卡鉑能夠通過阻斷腫瘤細胞DNA 的復制，發揮抗腫瘤作用；多西他賽是紫杉醇類化合物，可通過抑制腫瘤細胞的有絲分裂發揮抗腫瘤作用[4]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可抑制腫瘤細胞發育，臨床常用于肺癌、胃癌等，但應用于卵巢癌和宮頸癌的研究較少[5-6]。本研究探討貝伐珠單抗聯合卡鉑+多西他賽治療卵巢癌和宮頸癌的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年8 月至2022 年4 月萍鄉市人民醫院收治的卵巢癌和宮頸癌患者。納入標準：①符合《宮頸癌磁共振檢查及診斷規范專家共識》[7]中關于宮頸癌的診斷標準，符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[8]中關于卵巢癌的診斷標準，并均經病理學檢查確診；②年齡≥18 歲；③既往無放化療史；④已錯失手術時機，無法接受根治性手術或復發的宮頸癌，卵巢癌為中晚期及鉑敏感復發的卵巢癌。排除標準：①妊娠期或哺乳期女性；②合并肝腎功能不全；③存在其他惡性腫瘤或已發生遠處轉移。依據納入和排除標準，本研究共納入90 例卵巢癌和宮頸癌患者，根據治療方式的不同分為對照組和觀察組，每組45 例，對照組患者給予卡鉑+多西他賽治療，觀察組患者給予貝伐珠單抗聯合卡鉑+多西他賽治療。對照組患者年齡37～71 歲，平均（52.11±4.24）歲；體重指數（body mass index，BMI）為 20.02～25.49 kg/m2，平均（23.11±1.74）kg/m2；疾病類型：卵巢癌22 例，宮頸癌23 例。觀察組患者年齡37～70 歲，平均（52.14±4.19）歲；BMI 為20.03～25.47 kg/m2，平均（23.09±1.76）kg/m2；疾病類型：卵巢癌22 例，宮頸癌23例。兩組患者年齡、BMI 和疾病類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予卡鉑+多西他賽治療：卡鉑注射液靜脈注射，劑量依據曲線下面積（area under the curve，AUC）5，每3周1次；多西他賽70～75 mg/m2靜脈注射，每3 周1 次，注射前口服地塞米松7.5 mg。觀察組患者在對照組基礎上給予貝伐珠單抗治療：貝伐珠單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注1.5 h，每3 周1次。兩組患者均以3 周為1 個療程，連續治療6 個療程，然后根據患者意愿及藥物的耐藥性、敏感程度選擇治療方式。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據實體瘤療效評價標準[9]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶完全消失，至少持續4 周；部分緩解（partial response，PR），所有可測量目標病灶的直徑總和較基線減少≥30%；疾病穩定（stable disease，SD），所有可測量目標病灶的直徑總和較基線減少＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），所有可測量目標病灶的直徑總和較基線增大≥20%或出現新病灶。總有效率=（PR+CR）例數/總例數×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，-40 ℃保存待檢。檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4），其中CA125、TSGF采用電化學發光法檢測，TGF-β1、HE4 采用酶聯免疫吸附測定檢測。③治療前、治療1 個月后，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀檢測兩組患者外周血免疫功能指標，包括CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。④比較兩組患者的不良反應發生情況，包括骨髓抑制、高血壓、血小板減少、肝功能減退、惡心嘔吐。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為82.22%（37/45），明顯高于對照組患者的51.11%（23/45），差異有統計學意義（χ2=9.800，P=0.002）。（表1）

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CA125、TGF-β1、TSGF、HE4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者骨髓抑制、高血壓、血小板減少、肝功能減退、惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

宮頸癌的發病多與高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有關，其發病危險因素包括性生活紊亂、多產、早產、大量服用避孕藥、吸煙等[10]。卵巢癌的發病多與遺傳、口服避孕藥、環境等因素有關。宮頸癌和卵巢癌早期癥狀不明顯，多數患者確診時已進展為中晚期，多采用靶向藥物聯合化療治療，可延長患者的生存時間[11]。

卡鉑是常見的鉑類藥物，能跨膜運輸進入腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞DNA 復制，發揮抗腫瘤作用；且卡鉑是臨床常用的放療增敏劑，可增強放療敏感性[12-14]。多西他賽能夠抑制細胞有絲分裂，作用于細胞周期的G2/M 期，還可促進微管蛋白聚合成微管，誘導腫瘤細胞凋亡[15-17]。但部分卵巢癌和宮頸癌患者對鉑類和紫杉醇類藥物的耐藥性較強，影響治療效果，且化療的不良反應明顯，易產生骨髓抑制、血小板減少、肝腎功能減退等不良反應。腫瘤細胞的生長與新生血管生成密切相關，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠促進血管持續生長。而貝伐珠單抗是一種VEGF 的單克隆抗體，能夠與VEGF 特異性結合，抑制VEGF 通路，增加血管通透性，抑制生物活性及內皮細胞分裂，從而有效抑制腫瘤細胞生長及轉移[18-19]。此外，貝伐珠單抗還能夠阻斷VEGF下游信號轉導，使化療藥物更好地滲透至腫瘤細胞內，從而抑制獲得性耐藥作用[20]。

CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 等均是常見的血清腫瘤標志物，CA125 在正常卵巢組織中不表達，而在卵巢癌組織中高表達，可作為卵巢癌診斷標志物；TGF-β1 能夠促進腫瘤細胞生長；HE4 在健康者體內表達水平較低，但在卵巢癌和宮頸癌組織中高表達，且具有較高的診斷特異度及靈敏度；TSGF 屬于非血細胞生長因子，是臨床新型的廣譜腫瘤標志物，具有靈敏度高、特異度高、檢測簡便、結果穩定等優點，在宮頸癌組織中高表達[21-22]。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率為82.22%，明顯高于對照組患者的51.11%，差異有統計學意義（P＜0.01）；治療后，兩組患者血清CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CA125、TGF-β1、TSGF、HE4水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明貝伐珠單抗聯合卡鉑+多西他賽用于卵巢癌和宮頸癌，可提高臨床療效，有效降低血清腫瘤標志物水平。

T 淋巴細胞主要參與體內的細胞免疫應答過程，卵巢癌和宮頸癌患者免疫功能較低，化療療效有限[23]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者骨髓抑制、高血壓、血小板減少、肝功能減退、惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。表明貝伐珠單抗聯合卡鉑+多西他賽用于卵巢癌和宮頸癌，可減少腫瘤引起的免疫抑制作用，改善患者的免疫功能，且不增加不良反應。貝伐珠單抗聯合治療能夠發揮協同作用，在提高治療效果的同時，無交叉耐藥性，不會增加不良反應。治療過程中需要密切監測患者的生命體征，同時關注患者的心理情況，必要時予以心理輔導，使患者保持積極樂觀的生活態度。對于出現骨髓抑制的患者，多吃高營養高蛋白易消化的食物，嚴重者需遵醫囑服用刺激骨髓造血的藥物；對于血小板減少、高血壓、肝腎功能減退患者，注意飲食結構，嚴重者可以遵醫囑服用升血小板藥物、降壓藥、護肝片等[24]。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合卡鉑+多西他賽治療卵巢癌和宮頸癌，可提高臨床療效，有效降低腫瘤標志物水平，改善患者的免疫功能，且安全性較高。