重組人血管內皮抑制素聯合放化療對Ⅱb～IV期宮頸癌患者免疫功能及血清S100A4、KLK5水平的影響

吳燕

（南陽市第二人民醫院婦科，河南 南陽 473000）

宮頸癌（Cervical carcinoma，CC）為臨床常見疾病，發病率高，僅次于卵巢癌、宮內膜癌，其病死率常年居婦科惡性腫瘤首位，早期癥狀不明顯，確診時多已處于中晚期，錯失手術最佳治療時機[1-3]。臨床針對CC患者主要采用紫杉醇（Paclitaxel，PTX）聯合順鉑（Cisplatin，DDP）的TP方案及調強放療（Intensity-modulated radiation therapy，IMRT）進行治療，可有效緩解病情，但對部分患者效果欠佳，且毒副反應較多[4]。重組人血管內皮抑制素（Endostatin，ES）注射液可阻斷內皮細胞遷移、增值，同時能發揮抗血管生成、抑制腫瘤細胞生長作用[5,6]。但在TP方案化療及IMRT治療Ⅱb～IV期CC患者基礎上，聯合應用ES注射液能否進一步提升療效，臨床報道甚少。基于此，本研究探討了TP方案化療及IMRT聯合ES注射液治療CC的應用價值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準，患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。選取2020年4月至2021年4月我院收治的98例Ⅱb～IV期CC患者作為研究對象，根據不同治療方案分為觀察組和對照組，各49例。其中對照組年齡36～76歲，平均年齡55.23±6.88歲；體質量指數18.6～27.3 kg·m-2，平均體質量指數23.01±1.41 kg·m-2；腫瘤直徑4～9 cm，平均6.22±0.71 cm；國際婦產科醫師聯合會（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅱb期9例，Ⅲa期15例，Ⅲb期17例，IV期8例；病理類別：鱗癌40例，腺癌9例。觀察組年齡34～78歲，平均年齡57.15±6.84歲；體質量指數18.2～27.7 kg·m-2，平均體質量指數22.75±1.36 kg·m-2；腫瘤直徑4～8 cm，平均6.09±0.69 cm；FIGO分期：Ⅱb期7例，Ⅲa期18例，Ⅲb期16例，IV期8例；病理類別：鱗癌35例，腺癌14例。兩組患者基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：符合CC診斷標準[7]；FIGO分期Ⅱb～IV期；臨床資料完整。排除標準：伴精神疾病者；合并其他惡性腫瘤者；凝血功能異常者；嚴重器質性病癥者；伴自身免疫性病癥者；過敏體質者。

1.2 方法

對照組采取TP方案化療及IMRT治療。化療方案：第1 d靜滴PTX注射液（規格：5 mL:30 mg，海南全星制藥有限公司，國藥準字：H20084032）135～175 mg·m-2，第1～3 d靜滴DDP注射液（規格：50 mL:50 mg，齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20213819）40 mg·m-2；化療開始之日即進行放療，3w為1個化療周期。放療方案：仰臥位，IMRT治療儀（美國，X-RAD 225 Cx，Precision X-ray）掃描厚度設置為5 mm，范圍自坐骨結節下緣5 cm至第10胸椎位置；明確臨床靶區，上界：L4～L5間；下界：閉孔下方；計劃靶區：外擴臨床靶區5～10 mm；處方劑量：臨床靶區（CTV）50 Gy，2 Gy·次-1，共25次，每周5次。

觀察組在對照組基礎上，在第1～14 d增加靜滴ES注射液（規格：3 mL: 15 mg（2.4×105U），山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字：S20050088）15 mg·次-1，Qd。

兩組持續治療3療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 總有效率

完全緩解：病灶消失，持續時間＞4 w：部分緩解：腫瘤最大直徑縮小≥50%，持續時間＞4 w；疾病穩定：介于部分緩解與進展之間；疾病進展：腫瘤最大直徑增加≥25%，或出現新病灶；將完全緩解、部分緩解、疾病進展計入總有效率。

1.3.2 功能狀態

功能狀態以卡氏（Karnofsky，KPS）評分評估[8]，KPS評分增加（較治療前）≥10分為改善；KPS評分減少（較治療前）＜10分為降低；穩定：分值介于降低與改善之間。

1.3.3 血清指標

取患者靜脈血4 mL，室溫凝固，3000 rpm離心10 min后分離血清，以酶聯免疫吸附法測定血清血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（Matrix MetalloProteinase-9，MMP-9）、鈣離子結合蛋白A4（Recombinant S100 Calcium Binding ProteinA4，S100A4）、激肽釋放酶相關肽酶5（Recombinant Kallikrein 5，KLK5）水平。

1.3.4 免疫功能水平

取患者靜脈血4 mL，采用枸櫞酸鈉抗凝，以流式細胞儀（貝克曼庫爾特，CytoFLEX）測定CD3+、CD4+、CD8+百分數，并計算CD4+/CD8+。

1.3.5 毒副反應發生率

觀察并記錄患者治療期間發生的毒副反應，包括：骨髓抑制、胃腸反應、放射性食管炎、放射性膀胱炎，并計算毒副反應發生率。

1.4 統計學分析

所有數據使用SPSS22.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組治療總有效率明顯較對照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較（例（%），n=49）

2.2 兩組功能狀態變化情況

治療3個療程后，觀察組功能狀態改善人數多于對照組，功能狀態降低人數少于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組功能狀態變化情況（例（%），n=49）

2.3 治療前后兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比較

治療前，兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平無明顯差異（P＞0.05）；治療3個療程后，兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比較（±SD，n=49）

表3 治療前后兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比較（±SD，n=49）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 VEGF(ng·L-1) MMP-9(μg·L-1) S100A4(μg·mL-1) KLK5(ng·mL-1)治療前 治療3個療程后治療前 治療3個療程后治療前 治療3個療程后治療前 治療3個療程后對照組228.41±22.16 172.14±13.02*297.54±23.01 267.98±20.74*7.75±2.34 4.83±0.82*5.36±1.27 1.19±0.35*觀察組236.54±21.57 119.58±11.65*#302.14±22.19 219.36±18.22*#7.68±2.03 3.06±0.74*#5.28±1.19 0.74±0.23*#

2.4 治療前后兩組免疫功能比較

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無明顯差異（P＞0.05）；治療3療程，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯降低，CD8+較治療前顯著升高，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯低于對照組低（P＜0.05），觀察組CD8+明顯高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組免疫功能比較（±SD，n=49）

表4 治療前后兩組免疫功能比較（±SD，n=49）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/ CD8+治療前 治療3個療程后治療前 治療3個療程后治療前 治療3個療程后治療前 治療3個療程后對照組 51.02±5.22 39.87±4.17* 32.19±4.08 23.71±2.87* 30.11±4.01 40.41±4.74* 1.07±0.21 0.59±0.07*觀察組 51.65±6.21 46.19±4.85*# 32.66±3.12 28.45±3.34*# 30.35±3.67 36.41±3.39*# 1.08±0.24 0.78±0.12*#

2.5 兩組毒副反應發比較

觀察組骨髓抑制發生率24.49%（12/49）、胃腸反應發生率28.57%（14/49）、放射性食管炎發生率18.37%（9/49）、放射性膀胱炎發生率6.12%（3/49）。對照組骨髓抑制發生率44.90%（22/49）、胃腸反應發生率48.98%（24/49）、放射性食管炎發生率38.78%（19/49）、放射性膀胱炎發生率22.45%（11/49）。觀察組各毒副反應發生率均明顯低于對照組（P＜0.05）。

3 討論

相關研究指出，CC發病率在我國呈逐年遞增趨勢，且趨于年輕化，對患者生命安全造成極大負面影響[9,10]。TP方案化療及IMRT是臨床治療Ⅱb～IV期CC患者的常用治療方案，TP方案對常規細胞具有保護、識別作用，能有效抑制腫瘤細胞生長，破壞細胞膜結構，從而促使腫瘤細胞凋亡，但易引發骨髓抑制、胃腸反應等毒副反應，影響預后[11]；而IMRT為治療CC患者新技術，可通過照射并控制靶區劑量，降低正常組織接受劑量，保證患者接受精確治療[12]。ES注射液屬抗血管生成藥物，可通過調整血管因子抑制內皮細胞轉移，防止腫瘤新血管再生[13,14]。

本研究數據顯示，治療3個療程后觀察組治療總有效率高于對照組，功能狀態優于對照組，各項毒副反應發生率均較對照組低，可見，ES注射液輔助治療Ⅱb～IV期CC患者可進一步提升療效，提高功能狀態，減少毒副反應發生。原因分析在于，ES注射液具有作用廣泛、靶向明確等特點，可抑制新生血管生成，同時可對腫瘤細胞生長產生抑制效果，阻斷腫瘤細胞生長所需養分，從而縮小腫瘤體積達到治療目的，此外，對機體正常細胞無損害，從而可有效減少抗藥性事件發生。研究指出，機體免疫功能抑制可對腫瘤復發、轉移產生一定程度影響，而化療時亦會損害機體免疫功能，CD3+、CD4+、CD8+于抗腫瘤免疫反應中起著主導作用，檢測其水平可反映機體免疫功能狀態[15]。本研究結果顯示，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，可見，ES注射液輔助治療Ⅱb～IV期CC患者可有效降低對機體免疫功能的影響。

另外，血管生成貫穿惡性腫瘤發生、發展全過程。腫瘤血管生成是由腫瘤細胞或基質細胞分泌的血管生成因子所誘導，其中VEGF屬血管生成刺激因子，可在腫瘤局部作用于內皮細胞，對新生血管結構形成產生促進效果[16]；血清S100A4為鈣離子結合蛋白，可參與腫瘤細胞遷移、分化，可通過結合非骨骼肌肌球蛋白重鏈的蛋白激酶C磷酸化，增強腫瘤細胞活性；血清KLK5為激肽釋放酶中的一種，具有糜蛋白酶樣、胰蛋白酶的底物特異性，可通過細胞分泌后水解細胞外分子，從而降解、激活相關蛋白，其水平可參與腫瘤細胞發生、發展；本研究數據中，應用ES注射液治療的CC患者上述血清因子水平下降幅度更高，表現出其在改善患者病情方面也具有一定優勢。筆者認為這可能在于，ES注射液可調控結構異常腫瘤血管，使之正常化，使免疫抑制性腫瘤微環境轉化為免疫支持性，還可通過抑制血管的內皮細胞形成破壞血管，從而發揮抗腫瘤效果，進而改善機體免疫功能，提高免疫細胞對腫瘤的殺滅作用。

綜上，ES注射液輔助治療Ⅱb～IV期CC患者可進一步提升療效，提高功能狀態，減少毒副反應，降低對機體免疫功能的影響。