戈舍瑞林緩釋植入劑輔助腹腔鏡手術治療重度子宮內膜異位癥伴發不孕癥患者的療效

劉源 朱燕 郭中林

（1.信陽職業技術學院附屬醫院婦產科，河南 信陽 464000；2.信陽市中心醫院婦產科，河南 信陽464000）

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMT）屬臨床常見病癥，好發于育齡期女性，臨床以痛經、慢性盆腔痛、性交痛為主要表現，且多合并不孕癥。輕癥、無癥狀且無生育需求的患者，可行期待治療；有一定臨床癥狀、且近期有生育需求，首選藥物治療，藥物治療效果不佳或癥狀較重的患者可以行保留生育功能的手術治療[1-3]。腹腔鏡手術是臨床針對重度EMT伴發不孕癥患者常用治療術式，具有微創、術中出血量較少、術后康復快等有點，可有效緩解病情，但術后易復發[4]。研究指出，藥物輔助手術治療重度EMT伴發不孕癥患者有助于降低術后復發風險[5]。孕三烯酮是一種常用的短期避孕藥，具有顯著抗孕激素、雌激素活性作用[6]。戈舍瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑緩釋劑,可有效促進機體釋放足夠的促性腺激素,降低患者性激素水平，改善機體的炎性狀態，提升妊娠率[7]。基于此，我們研究了戈舍瑞林緩釋植入劑輔助腹腔鏡治療重度EMT伴發不孕癥的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫學倫理會審批通過。選取2020年2月～2021年3月我院收治的108例重度EMT伴發不孕癥患者作為研究對象。根據腹腔鏡術后采取的藥物治療方案不同，將所有患者分為戈舍瑞林聯合孕三烯酮組和孕三烯酮組，各54例。戈舍瑞林聯合孕三烯酮組年齡25～41歲，平均年齡30.43±2.81歲；病程1～5 y，平均3.03±0.64 y；美國生育協會修正分期法（The revised American Fertility Society Classification，r-AFS）分期：Ⅲ期46例，Ⅳ期8例。孕三烯酮組年齡24～40歲，平均年齡29.94±2.86歲；病程1～4 y，平均2.89±0.60 y；r-AFS分期：Ⅲ期44例，Ⅳ期10例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合EMT相關診斷標準[8]；r-AFS分期均為Ⅲ～Ⅳ期，屬于重度患者；基本生命體征穩定；伴痛經、慢性盆腔痛、性交痛癥狀；造影檢查提示輸卵管性不孕；患者同意本研究采用手術治療和藥物治療方案，簽署知情同意書；有生育需求。排除標準：甲狀腺功能亢進者；伴子宮肌瘤者；抑郁、焦慮、認知障礙者；依從性差者；嚴重器質性病癥者；凝血功能異常者；過敏體質者；自身免疫性病癥者；近3 m激素治療史者；既往手術治療史者；內分泌紊亂者；不接受隨訪者。

1.2 方法

兩組患者入院后均進行腹腔鏡手術，探查盆腔情況，分離并解除粘連組織，電凝異位病灶；對于傘端閉鎖或輸卵管粘連者，進行造口或卵管整形，恢復解剖位置；對于輸卵管梗阻者，進行輸卵管疏通術；以生理鹽水沖洗盆腔；術畢，予以抗感染、止痛等治療。

孕三烯酮組患者于術后第1 d開始口服孕三烯酮（規格：2.5 mg·粒-1， 華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字：H19980020）2.5 mg·次-1，2次·w-1。

戈舍瑞林聯合孕三烯酮組患者在孕三烯酮組的基礎上，于術后第1 d開始皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（規格：3.6 mg·支-1，英國AstraZeneca UK Limited，批準文號：J20160259）3.6 mg·次-1，1次·m-1。

治療3 m后，比較兩組總有效率和不良反應。比較治療前、治療3 m后兩組患者的性激素水平、炎性因子水平和血管內皮功能。比較治療后隨訪1 y內的妊娠情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 總有效率

痛經、慢性盆腔痛、性交痛等消失，超聲檢查提示無包塊為痊愈；臨床癥狀明顯緩解，超聲檢查提示包塊大小縮小（較治療前）≥50%為好轉；未及上述標準為無效。痊愈、好轉計入總有效率。

1.3.2 性激素水平

取患者空腹狀態下6 mL靜脈血，3000 rpm離心20 min，留取上層血清備用。全自動生化分析儀（BS-350E）測定兩組卵泡刺激素（Folliclestimulating hormone，FSH）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體生成激素（Luteinizing hormone，LH）水平。

1.3.3 炎性因子水平

取患者空腹狀態下6 mL靜脈血，3000 rpm離心20 min，留取上層血清備用。酶聯免疫吸附法測定患者血清白細胞介素-6（Interleukin，IL-6）、白細胞介素-8（Interleukin，IL-8）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。

1.3.4 血管內皮功能

取患者空腹狀態下6 mL靜脈血，3000 rpm離心20 min，留取上層血清備用。全自動酶標儀（Freedom Evolyzer 2150）測定患者血清血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素受體（Tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains，Tie）、血管生成素（Angiopoietin，Ang）水平。

1.3.5 不良反應和妊娠情況

統計治療期間兩組患者不良反應發生情況，主要不良反應包括：體重增加、痤瘡陰道出血、肝功能異常，并計算不良反應發生率。統計治療后隨訪1 y內的妊娠情況。

1.4 統計學分析

所有數據采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組總有效率對比

治療3 m后，戈舍瑞林聯合孕三烯酮組總有效率明顯高于孕三烯酮組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率對比（例（%），n=54）

2.2 兩組性激素指標對比

治療前，兩組血清E2、FSH、LH水平無明顯差異（P＞0.05）。治療3 m后，兩組血清E2、FSH、LH水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且戈舍瑞林聯合孕三烯酮組明顯低于孕三烯酮組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前、治療3個月后性激素指標對比（±SD，n=54）

表2 兩組治療前、治療3個月后性激素指標對比（±SD，n=54）

注：與治療前對比，aP＜0.05；與孕三烯酮組比較，bP＜0.05。

組別 E2(pmol·L-1) FSH(U·L-1) LH(U·L-1)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后孕三烯酮組 71.36±4.72 50.25±3.21a 8.03±1.94 6.45±1.38a 7.85±2.47 2.50±1.20a戈舍瑞林聯合孕三烯酮組 72.58±4.89 46.47±3.06ab 8.52±2.03 5.23±1.01ab 8.36±2.52 2.03±1.07ab

2.3 兩組炎性因子指標對比

治療前，兩組血清IL-6、IL-8、CRP水平無明顯差異（P＞0.05）。治療3 m后，兩組血清IL-6、IL-8、CRP水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且戈舍瑞林聯合孕三烯酮組明顯低于孕三烯酮組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、治療3個月后炎性因子指標對比（±SD，n=54）

表3 兩組治療前、治療3個月后炎性因子指標對比（±SD，n=54）

注：與治療前對比，aP＜0.05；與孕三烯酮組比較，bP＜0.05。

組別 IL-8(ng·L-1) IL-6(ng·L-1) CRP(mg·L-1)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后孕三烯酮組 43.94±6.86 21.19±5.43a 34.66±7.47 14.57±4.43a 16.42±4.57 5.94±1.10a戈舍瑞林聯合孕三烯酮組 45.02±6.94 18.08±4.25ab 36.71±7.83 12.24±4.25ab 17.88±4.71 4.73±1.04ab

2.4 兩組血管內皮功能指標對比

治療前，兩組血清VEGF、Tie、Tie水平無明顯差異（P＞0.05）；治療3 m后，兩組血清VEGF、Tie、Ang水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且瑞林組血清明顯低于孕三烯酮組（P＜0.05），表4。

表4 兩組治療前、治療3個月后血清血管內皮功能指標對比（±SD，n=54）

表4 兩組治療前、治療3個月后血清血管內皮功能指標對比（±SD，n=54）

注：與治療前對比，aP＜0.05；與孕三烯酮組比較，bP＜0.05。

組別 VEGF(mg·L-1) Tie(mg·L-1) Ang(mg·L-1)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后孕三烯酮組 2.31±0.60 1.42±0.35a 32.96±6.17 24.59±4.54a 4.77±1.24 1.62±0.44a戈舍瑞林聯合孕三烯酮組 2.23±0.68 1.07±0.24ab 34.03±6.22 21.31±4.30ab 4.34±1.21 1.33±0.32ab

2.5 兩組不良反應、妊娠情況發生率對比

治療期間，孕三烯酮組發生體重增加1例，痤瘡2例，陰道出血1例，不良反應發生率為7.41%（4/54）；戈舍瑞林聯合孕三烯酮組發生重增加2例，痤瘡1例，陰道出血2例，肝功能異常1例，不良反應發生率為11.11%（6/54），兩組不良反應總發生率無明顯差異（χ2=0.441，P＞0.05）。治療后隨訪1 y，戈舍瑞林聯合孕三烯酮組的妊娠率為72.22%（39/54），孕三烯酮組為50.00%（27/54），戈舍瑞林聯合孕三烯酮組的妊娠率明顯高于孕三烯酮組（χ2=5.610，P＜0.05）。

3 討論

EMT屬婦科常見疾病之一，可致使機體卵泡、腹腔微環境發生變化，甚至可造成盆腔解剖結構改變，從而影響患者受孕[9]。

通過宮腹腔鏡手術治療重度EMT伴發不孕癥患者雖能清除大部分異位病灶，但難以徹底清除殘存子宮碎片及浸潤較深病灶，以致術后復發率偏高[10]。因此，臨床需積極優化治療方案，以提升整體治療效果，降低術后復發風險。孕三烯酮屬人工合成三烯19去甲甾類化合物，其一方面可降低性激素與雌激素結合球蛋白表達，抑制機體排卵，另一方面可改變子宮內膜形態及宮頸粘液狀態，抑制內膜細胞增殖、分化，改善盆腹腔微環境，促使EMT病灶細胞退化、失活及萎縮，從而達到治療目的[11]。但單用孕三烯酮治療，對部分患者的療效有限，且對患者妊娠率的提高有限。戈舍瑞林緩釋植入劑輔助用于重度EMT伴發不孕癥患者的治療可有效提升療效，調節機體性激素水平[12]。本研究統計結果顯示，治療3 m后，戈舍瑞林聯合孕三烯酮組總有效率高于孕三烯酮組；戈舍瑞林聯合孕三烯酮組血清E2、FSH、LH水平低于孕三烯酮組。可見，重度EMT伴發不孕癥患者腹腔鏡手術后，可顯著提高療效，有效下調性激素水平。相關研究指出，血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang于EMT患者機體呈高表達狀態，可促進異位病灶發生、發展[13]。CRP主要自肝臟合成，為早期炎性標志物，IL-6是機體出現炎性反應的重要介質，可介導機體免疫及炎癥反應，而IL-8可促進機體多種炎性因子分泌，加重患者病情[14]。VEGF對血管內皮細胞增生、血管生成具有促進作用，同時能增強血管通透性，為高度血管化基質形成提供優良條件，當機體VEGF與Ang-2同時存在時，可促進血管重構及毛細血管內皮細胞增值，Tie-2具有維持血管成熟、穩定作用，其能結合機體Ang-2，發揮生物學效應，促進新生血管形成[15]。故調下血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平對抑制疾病進展、改善患者病情具有積極意義。本研究數據顯示，治療3 m后，兩組血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平均低于治療前，戈舍瑞林聯合孕三烯酮組血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平均低于孕三烯酮組。由此佐證，應用孕三烯酮輔助治療重度EMT伴發不孕癥患者能有效緩解機體炎性反應，改善血管內皮功能，抑制異位病灶發生、發展，但聯合戈舍瑞林緩釋植入劑輔助治療的效果更好。且本文結果還證實，治療期間，兩組不良反應總發生率比較，無顯著差異；治療后隨訪1 y，戈舍瑞林聯合孕三烯酮組的妊娠率高于孕三烯酮組。這提示，相較于單用孕三烯酮輔助宮腹腔鏡手術治療重度EMT伴發不孕癥患者，應用戈舍瑞林緩釋植入劑聯合輔助治療，更有助于提升妊娠率，且并未顯著增加不良反應，安全性較好。綜上，與單用孕三烯酮輔助治療相比，戈舍瑞林緩釋植入劑聯合輔助腹腔鏡手術對重度EMT伴發不孕癥患者的療效更好，能更好地調節性激素水平和血管內皮功能相關指標，減輕機體的炎性反應，能顯著提升患者治療后1 y的妊娠率，安全性較高。