生物催化不對(duì)稱還原制備氟代手性醇*

烏雅罕 吳晶晶 吳范宏

（上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，上海綠色氟代制藥工程技術(shù)研究中心，上海 201418）

多種藥物及藥物活性成分中間體中含有氟代手性醇結(jié)構(gòu)，例如化療止吐藥物阿瑞吡坦［1-2］、新型降血脂藥物依替米貝［3-5］、治療非小細(xì)胞肺癌藥物克唑替尼（Crizotinib）［6-7］、新型DP1拮抗劑［8］和抗凝劑替格瑞洛［9］等藥物前體結(jié)構(gòu)中都有氟代手性醇片段（表1）。因此，氟代手性醇類化合物的合成在手性藥物合成中具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

Table 1 Application of fluorine-containing chiral alcohols in pharmaceutical synthesis表1 氟代手性醇在藥物合成中的應(yīng)用

酮的不對(duì)稱還原制備光學(xué)活性醇類化合物的一類基本反應(yīng)，通過(guò)不對(duì)稱催化還原前手性氟代酮類化合物是合成氟代手性醇類化合物的高效方法之一［10］，近年來(lái)取得顯著進(jìn)展。根據(jù)催化劑的種類不同，可以將不對(duì)稱還原方法分為化學(xué)催化還原法和生物催化還原法。與化學(xué)催化還原法相比，生物催化還原法，特別是酶催化法具有立體選擇性高、副反應(yīng)少、反應(yīng)條件溫和、無(wú)衍生產(chǎn)物、無(wú)需復(fù)雜的分離純化、減少資源消耗及廢物的產(chǎn)生、節(jié)能環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)［11］，是合成氟代手性醇的理想方法［12］。生物催化還原法目前已廣泛應(yīng)用于藥物合成領(lǐng)域，例如抗癌藥物克唑替尼［13］、降血脂藥物依替米貝［14］、白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉［15］、降脂藥物瑞舒伐他汀［16］等藥物的關(guān)鍵手性中間體都可通過(guò)生物催化還原法高效獲得。本文對(duì)近幾年來(lái)生物催化還原氟代酮類化合物的研究工作，包括純化酶催化法和全細(xì)胞催化法進(jìn)行梳理和總結(jié)，旨在為高效、高立體選擇性合成手性氟代醇類藥物的研究提供新思路和新方法。……